一种格列吡嗪控释片及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种格列吡嗪控释片及其制备方法，将一种具有适中玻璃转化温度水溶性基质组分混合在一起进行热熔挤出，然后将制备的固体分散体与一种或多种粘合剂混合；将含助推层中渗透压促进剂、一种或多种粘合剂，以及任选的，润滑剂混合；将含药层和助推层总混颗粒分别倒入料斗中，采用铸有浅凹痕的压片机压片，先压含药层，后压助推层，浅凹痕位于含药层表面，然后进行包半透膜衣，以实现格列吡嗪控释片的持续释放，具有可接受的溶出曲线。的溶出曲线。的溶出曲线。

【技术实现步骤摘要】
一种格列吡嗪控释片及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种格列吡嗪控释片剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]格列吡嗪为第二代磺脲类口服降血糖药。主要是促进胰岛β细胞分泌胰岛素，尤其是促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌。还有增强胰岛素作用，从而有效地降低血糖浓度和糖基化血红蛋白；并可改善高脂血症，降低甘油三酯和胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇在总胆固醇中比率；还可抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解，因而对血管病变可能有一定的防治作用。1984年，Pfizer的商品名药品Glucotrol首次上市，包含了多种规格。此外，美国还有多家公司的格列吡嗪药品上市，例如，含量规格以5mg、10mg最为常见。另外，在1994年，原研公司Pfizer相继上市了商品名为GLUCOTROL XL的控释片。
[0003]控释片由围绕渗透活性药物核心的半透膜组成。核心本身分为两层：包含药物的“活性”层和包含药理惰性(但具有渗透活性)成分的“助推”层。当来自胃肠道的水进入片剂时，渗透层中的压力会增加，并对药物层“助推”，进而通过活性层中经过药物通道以零级速率释放。通常，在服用格列吡嗪控释片后，会在24小时内以恒定的速率释放药物活性成分。药物进入胃肠腔的控制速率与pH值或胃肠道蠕动无关，主要取决于双层核心内容物与胃肠道液体之间是否存在渗透梯度。只要渗透梯度保持恒定，药物输送就基本恒定。
[0004]格列吡嗪化学名为1
‑
环己基
‑3‑
{4
‑
[2
‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
酰胺)
‑
乙基]苯磺酰}脲，熔，格列吡嗪是一种白色无味粉末，pKa为5.9。不溶于水和醇，但溶于0.1N NaOH，易溶于二甲基甲酰胺。分子式C
21
H
27
N5O4S，分子量445.55，其结构式为：
[0005][0006]格列吡嗪在胃肠道的吸收是均匀。接受单次口服剂量的2型糖尿病患者中格列吡嗪的绝对生物利用度为100％。口服速释片吸收快且完全，服后30分钟即血糖下降，1～2小时血药浓度达高峰，作用持续时间约10小时。T1/2约3小时。口服控释片头2～3小时血药浓度逐渐增加，服药后6～12小时内达最大浓度。连续服用后，血药浓度维持在24小时内，比速释片每天给药两次峰
‑
谷波动小，一般给药5天后可达稳态浓度。格列吡嗪的90％由肝脏代谢。代谢物无活性，97％在24小时内经尿排出。无明显蓄积，低血糖副作用较氯磺丙脲和优降糖少。因此，需要提供一种药物递送系统，该系统在胃肠道中具有更长的滞留时间并且用作体内贮存器，该体内贮存器在延长药物滞留时间内以均匀或无限接近均匀的速率释放药
物，使得药物能够维持甚至改善以能够提供所需血药浓度的格列吡嗪的释放速率，维持人体的血糖浓度。
[0007]目前上市的格列吡嗪控释片由Pfizer开发的GLUCOTROL XL，其处方中具有水溶性聚合物环氧乙烷(PEO)作为基质材料，其载体与水具有很好的混溶特性。但是由于PEO的熔点较低，仅为63℃
‑
67℃，其热稳定性较差，不利于规模化生产的制备以及存储，如制粒过程中干燥温度不宜超过40℃，溶剂干燥比较的困难，若干燥比较完全，就会使得干燥时间延长；另外，片剂的存储温度不宜过高，过高会使得PEO的理化性质发生相应的变化，进而影响控释片的释放行为；在压片过程中，由于压片的转速较高，冲模之间的摩擦产生大量的热，使得压片温度达到50℃作用，过程中就会发生粘冲，因此，在过程中需对设备进行控温。因此，迫切需要解决这个问题。其次，目前上市的GLUCOTROL XL所用的包衣溶媒含有丙酮，由于丙酮为三类毒性溶剂，若不加以控制将会对患者健康造成危害，因此对残留溶剂的控制势在必行。另外，由于制备的渗透泵片需进行双层双色压片，在进行制粒的活成中，其中的着色剂无法被固化，在压片的过程中容易造成双色片混色，一方面影响制剂产品的质量，另一方面还会对激光打孔造成一定的干扰。
[0008]目前，本领域为了提供能够提供一种以一定的控释速率进入胃肠道并以能够控制活性成分释放的方式进行药物的释放的剂型，人们为了开发出满足需求的剂型已经作出了很多的尝试。
[0009]CN110368372A中公布了一种双室渗透泵型格列吡嗪控释片及工业化生产方法。由药物层、推进层、刚性半透膜、释药小孔和防潮层组成；药物层以聚乙二醇6000为载体，采用热熔法进行制粒，不使用有机溶媒，低功率激光画圆打孔制备双室渗透泵型格列吡嗪控释片。缺点是：激光穿孔设备十分的昂贵，制造成本较高，且在批量生产过程受到激光光速照射的周期时间的限制，激光强度的衰减，很容易造成批间差异，质量不稳定。
[0010]CN104414992B中公布了一种格列吡嗪渗透泵控释片，其由内至外包括：由药物层和推动层组成的双层片芯，不溶性半透膜，其在所述药物层侧具有释药孔，以及任选的防潮薄膜衣，该控释片内外包括：由药物层和推动层组成的双层片芯，不溶性半透膜，其在所述药物层侧具有释药孔，以及任选的防潮薄膜衣。其缺点是：需借助激光打孔，制造的成本较高，大量生产速度会受到一定的限制，另外还需要控制在药层测的半透膜衣表面激光穿孔，进一步增加了制剂过程的复杂程度。
[0011]CN103565774B中公布了一种格列吡嗪控释组合物，由双层片芯和半透膜控释包衣膜组成，双层片芯由含药层及助推层组成，组合物含药层、助推层使用水混悬液制粒。本专利技术还涉及一种格列吡嗪控释组合物的制备方法，包括含药层制粒、助推层制粒、双层片芯制备、包衣和打孔，其中含药层及助推层使用水混悬液制粒。本专利技术制备的格列吡嗪控释组合物颗粒分布均匀、压片成片效果好、含量均匀，有机溶剂残留率低，溶出效果好，制备方法简单易行，有利于工业化应用。其缺点是：需借助激光打孔，制造的成本较高，且产品质量受激光强度衰减的影响较大。
[0012]以上提供的相关的制备工艺，虽然在一定程度上有利于提高产品的存储周期和实现工业化的生产，但是，这种些工艺过程对于格列吡嗪控药物的控释片剂来说，改良型药物通道使用的激光穿孔设备十分的昂贵，制造成本较高，且在批量生产过程受到激光光速照射的周期时间的限制，激光强度的衰减，很容易造成批间差异，质量不稳定。

技术实现思路

[0013]本专利技术的目的是针对上述技术问题，提供一种可以将具有适中玻璃转化温度的基质用于格列吡嗪固体分散体的制备，通过与其他辅料进行混合，然后置于具有浅凹痕的模具中压片，包半透膜衣，以实现格列吡嗪控释片的持续释放，具有可接受的溶出曲线，无需激光打孔起到控释效果。
[0014]专利技术人想到在控释片的壁中预设结构薄弱部位，压力累积到一定程度，使得预设部位处发生应力断裂。一旦形成释药通道，就会使得压力释放，随后以渗透压泵释放药物。在短时间之后，达到稳态条件，并且以基本恒定的速率将活性剂组合物从原位形成的通道中释放出来。
[0015]为解决上述技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种格列吡嗪控释片，其特征在于，所述控释片中，包含格列吡嗪活性剂，其占片剂的8
‑
10％，以干重计。2.根据权利要求1所述格列吡嗪控释片，其特征在于，单位剂量形式包含格列吡嗪活性成分为5
‑
10mg。3.根据权利要求1所述格列吡嗪控释片，其特征在于，还包含一种或多种药剂学上可接受的直接可压缩的缓释基质、一种或多种药剂学上可接受的具有适中玻璃转化温度水溶性基质和一种或多种药剂学上可接受的粘合剂。4.根据权利要求3所述格列吡嗪控释片，其特征在于，药剂学上可接受的直接可压缩的缓释基质为聚环氧乙烷、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮卡波普、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸盐中的一种或多种；具有适中玻璃转化温度水溶性基质为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯吡咯烷酮
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醋酸乙烯酯共聚物(PVPVA)、羟丙甲纤维素(HPMC)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇
‑
醋酸乙烯酯
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乙烯己内酰胺接枝共聚物(Soluplus)中的一种或多种；粘合剂为阿拉伯胶、海藻酸、琼脂、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉中的一种或多种。5.根据权利要求4所述格列吡嗪控释片，其特征在于，直接可压缩的缓释基质为羟丙基甲基纤维素；具有适中玻璃转化温度水溶性基质聚乙烯吡咯烷酮(PVP)型号为Povidone K...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱学东，陈女贞，封思阳，周礼明，
申请(专利权)人：南京易亨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：