一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法技术

本申请提供一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，属于无环有机化合物技术领域。DL

【技术实现步骤摘要】
一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法


[0001]本申请涉及一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，属于无环有机化合物


技术介绍

[0002]消旋羟蛋氨酸钙广泛应用于饲料添加剂中，也是复方α
‑
酮酸片的主要原料之一，在体内利用非必需氨基酸的氮转化为蛋氨酸。复方α
‑
酮酸片可治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗尿毒症的特效药。肾功能衰竭患者服用复方α
‑
酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤过，保护肾功能，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性肾功能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应的氨基酸的替代品。复方α
‑
酮酸片用于尿毒症治疗，为肾病患者提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入，α
‑
酮酸作为人体的正常代谢物种类之一，还可以直接用于某些尿毒症的治疗，目前，复方α
‑
酮酸制剂联合低蛋白饮食治疗在减轻尿毒症患者的症状，减慢肾功能恶化方面已经发挥了良好的作用。因此消旋羟蛋氨酸钙在治疗尿毒症疾病方面，具有重大的医学疗效作用。
[0003]现有消旋羟蛋氨酸钙(D,L
‑2‑
羟基
‑4‑
甲硫基
‑
丁酸钙)的合成方法包括：
[0004]以DL
‑
蛋氨酸、50％硫酸溶液为原料，加入亚硝酸钠和水升温反应，反应结束后加入盐酸搅拌，再用甲基叔丁基醚进行萃取消旋羟蛋氨酸，消旋羟蛋氨酸与氢氧化钙反应成盐，得到消旋羟蛋氨酸钙粗品，消旋羟蛋氨酸钙粗品经过酸化解离，再成盐后得到成品消旋羟蛋氨酸钙。该方法存在反应步骤多、收率低，使得生产成本相对较高，且重氮化反应有安全风险，不适合规模化生产。
[0005]反应式如下：
[0006][0007]目前的上述生产方法，过程控制操作复杂、产品含量低、杂质高、收率低，有的合成方法中不利于工业化安全生产。

技术实现思路

[0008]基于上述制备方法所存在的缺陷，本申请提供一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，不仅避免了重氮化反应，减少安全风险，还可以得到更高纯度及收率的消旋羟蛋氨酸钙。
[0009]具体的，本申请是通过以下方案实现的：
[0010]一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，包括以下步骤：
[0011](1)消旋羟蛋氨酸的制备：
[0012]以D,L
‑
蛋氨酸与浓硫酸为原料，在氮气的保护作用下，在78～84℃条件下滴加亚硝酸钠溶液(浓度为19
‑
20％)，3～5小时滴完，共计反应6～12小时；反应结束，降温至15～20℃，加入氯化钠使体系饱和，滴加50％浓度的氢氧化钠溶液，调节pH至4.0～4.4，加入丁酮搅拌除杂，分层后水相先用50％硫酸pH至4.0～4.4，再次加入丁酮搅拌除杂，然后分层，保留水相；
[0013]水相用50％硫酸调pH至
‑
0.3～0.3，加入乙酸乙酯进行萃取，共萃取4次，萃取结束后合并有机相，分去水相；
[0014]在40～45℃下，减压浓缩回收溶剂，浓缩结束后得到消旋羟蛋氨酸，
[0015]D,L
‑
蛋氨酸：浓硫酸：亚硝酸钠＝1：0.7：1.3(摩尔比)。
[0016](2)消旋羟蛋氨酸钙粗品的制备：
[0017]将消旋羟蛋氨酸和300ml水搅拌混合，升温至40～50℃后加入药用炭脱色10～30分钟，脱色结束后进行过滤，用100ml水洗涤，得到滤液在40～60℃滴加氢氧化钙乳液调节pH＝6.5～7.5，待pH稳定后加装回流冷凝管，加入甲醇400ml，氮气保护下回流30～60分钟后缓慢降温至15～20℃，过滤，用400ml甲醇漂洗。产物在80℃真空条件下干燥后得到消旋羟蛋氨酸钙粗品。
[0018](3)消旋羟蛋氨酸钙粗品的精制：
[0019]向2L三口瓶中加入200g消旋羟蛋氨酸钙粗品，加入水200ml，搅拌下的滴加浓盐酸搅拌溶解，溶解后加入氯化钠使体系饱和。然后用甲基叔丁基醚600ml萃取，共萃取4次，萃取结束后合并有机相，用200ml水洗涤。洗涤后有机相转入浓缩烧瓶内，30～45℃减压蒸馏，蒸馏完成后得到油状羟基蛋氨酸。
[0020]烧瓶中加入纯化水160ml溶解羟基蛋氨酸，加入药用炭2.0g在40～50℃脱色10～30分钟，过滤，用40ml纯化水洗涤，滤液转入结晶烧瓶，在40～60℃滴加含有42g氢氧化钙和120ml纯化水的乳液调节pH＝6.8～7.1，稳定30分钟后加入甲醇600ml，升温至70～80℃搅拌1小时后缓慢降温至15～20℃，析晶1～2小时，抽滤，用200ml甲醇洗涤。抽滤结束后产物在80℃真空条件静态干燥，干燥完成后得到消旋羟蛋氨酸钙。
[0021]上述过程的反应式可表述如下：
[0022](1)消旋羟蛋氨酸的制备：
[0023][0024](2)消旋羟蛋氨酸钙粗品的制备：成盐
[0025][0026](3)消旋羟蛋氨酸钙粗品的精制：酸化解离再成盐
[0027][0028]本专利技术的有益效果为：
[0029]1、采用丁酮为萃取剂，进行杂质去除，提高产品质量，且萃取后的丁酮母液可回收循环套用，可以严格控制废水的产生。
[0030]2、在氮气保护下的消旋羟蛋氨酸合成反应，亚硝酸钠采用溶液滴加的形式，减少了生产安全风险，过程易操作控制，副反应少，经过除杂萃取脱色等操作后得到的消旋羟蛋氨酸钙粗品杂质含量低，纯度得到了提高。
[0031]3、羟蛋氨酸钙粗品在甲醇和纯化水混合溶剂中反应析晶，提高了产品的纯度和收率，纯度大于97.0％，收率23.1～24.1％。
具体实施方式
[0032]实施例1
[0033]反应1：消旋羟蛋氨酸的制备
[0034]D,L
‑
蛋氨酸与浓硫酸为原料，在纯化水为体系条件，升温至78～82℃滴加亚硝酸钠溶液，反应12小时；反应结束降温至15～20℃，加入氯化钠使体系饱和，滴加50％浓度的氢氧化钠溶液调节pH值，加入丁酮萃取除杂2次，然后用50％硫酸调pH值
‑
0.3～0.3后，加入乙酸乙酯共萃取4次，合并有机相在40～45℃浓缩至干得到油状物；产品纯度80％以上，折纯收率26～32％，萃取剂丁酮和乙酸乙酯可回收循环套用。
[0035]反应2：消旋羟蛋氨酸钙粗品的制备
[0036]向装有羟蛋氨酸的烧瓶内加入纯化水300ml，升温至40～45℃后加入活性炭2.0g，脱色10～30分钟钟。脱色结束后过滤，用100ml纯化水洗涤。滤液升温至40～60℃，控制温度在此范围内，滴加氢氧化钙乳液(含氢氧化钙113～118g，水300g)，调节pH值6.5～7.2，稳定30分钟后加装回流冷凝管，加入甲醇400ml，氮气保护下回流30～60分钟后缓慢降温至15～20℃搅拌析晶，析晶后过滤，用400ml甲醇洗涤。产物在80℃真空条件下干燥2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）消旋羟蛋氨酸的制备：以D,L
‑
蛋氨酸与浓硫酸为原料，氮气保护下，于78~84℃条件下滴加亚硝酸钠溶液，控制反应时长为6~12h；反应结束，降温至15~20℃，加入氯化钠使体系饱和，多次萃取分层后，合并有机相，在40~45℃下，减压浓缩回收溶剂，得消旋羟蛋氨酸，（2）消旋羟蛋氨酸钙粗品的制备：40~60℃条件下，向步骤（1）的消旋羟蛋氨酸中滴加氢氧化钙乳液调节滤液pH=6.5~7.5，氮气保护下，回流30~60min，80℃真空条件下干燥，得到消旋羟蛋氨酸钙粗品；（3）消旋羟蛋氨酸钙粗品的精制：消旋羟蛋氨酸钙粗品经酸化解离，再与氢氧化钙反应重新成钙盐，析晶，甲醇洗涤后，抽滤产物在80℃真空静态干燥，得到精制后的消旋羟蛋氨酸钙。2.根据权利要求1所述的一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，亚硝酸钠溶液浓度为19.0%~20.0%，滴加时长控制在3~5h。3.根据权利要求1所述的一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，D,L
‑
蛋氨酸：浓硫酸：亚硝酸钠=1：0.7：1.3。4.根据权利要求1所述的一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，多次萃取分层具体操作如下：
①
调节pH至4.0~4.4，加入丁酮搅拌除杂，分层，得有机相和水相，
②
取水相，调pH至4.0~4.4，再...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋震山，石军，陈钧坚，汪浙国，徐成苗，
申请(专利权)人：浙江昂利泰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：