PIKfyve抑制剂制造技术

本申请尤其提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y、Ar、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所描述。还提供制备这些化合物的方法和使用这些化合物治疗如癌症的疾病的方法。和使用这些化合物治疗如癌症的疾病的方法。和使用这些化合物治疗如癌症的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PIKfyve抑制剂
[0001]相关申请的交叉参照
[0002]本申请要求2018年7月5日申请的美国申请第62/694,296号的优先权。先前申请的公开内容被视为本申请的公开内容的一部分，且其全文并入本申请中。
[0003]关于联邦赞助的研究的声明
[0004]本专利技术是在政府支持下在由美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予的NS083937下进行。政府在本专利技术中具有某些权利。


[0005]本专利技术涉及化合物，确切地说，涉及能够抑制PIKfyve激酶并且适用于治疗癌症的化合物，所述癌症如淋巴母细胞性白血病(lymphoblastic leukemia)、淋巴瘤、结肠直肠癌、髓母细胞瘤、骨肉瘤、胰腺癌或多形性胶质母细胞瘤(GBM)。

技术介绍

[0006]磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化衍生物通过将蛋白质复合物募集到细胞与内体膜来调节细胞骨架功能、膜运输和受体信号传导。人类具有多种磷脂酰肌醇蛋白质，所述蛋白质因肌醇环的磷酸化程度和位置而不同。PIKfyve(也称为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：表示为的每一键为单键或双键，其限制条件为表示为的键并不同时为双键；X1是选自N和CR
A
；X2是选自N和CR
A
；X3是选自N和CR
A
；每一R
A
独立地选自H、卤基、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6卤烷氧基；Ar是选自C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，其中的每一个任选地经1、2、3、4或5个独立地选自R7的取代基取代；每一R7独立地选自卤基、CN、NO2、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、OR
a1
、SR
a1
、C(O)R
b1
、C(O)NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、OC(O)R
b1
、OC(O)NR
c1
R
d1
、NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(O)R
b1
、NR
c1
C(O)OR
a1
、NR
c1
C(O)NR
c1
R
d1
、NR
c1
S(O)2R
b1
、NR
c1
S(O)2NR
c1
R
d1
、S(O)2R
b1
和S(O)2NR
c1
R
d1
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、OR
a1
、SR
a1
、C(O)R
b1
、C(O)NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、OC(O)R
b1
、OC(O)NR
c1
R
d1
、NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(O)R
b1
、NR
c1
C(O)OR
a1
、NR
c1
C(O)NR
c1
R
d1
、NR
c1
S(O)2R
b1
、NR
c1
S(O)2NR
c1
R
d1
、S(O)2R
b1
和S(O)2NR
c1
R
d1
；R1选自由H和C1‑6烷基组成的群组，其中所述C1‑6烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、OR
a2
、C(O)R
b2
、C(O)NR
c2
R
d2
、C(O)OR
a2
、NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(O)R
b2
、NR
c2
C(O)OR
a2
、NR
c2
C(O)NR
c2
R
d2
、NR
c2
S(O)2R
b2
、NR
c2
S(O)2NR
c2
R
d2
、S(O)2R
b2
和S(O)2NR
c2
R
d2
；R2为任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：卤基、CN、NO2、OR
a2
、C(O)R
b2
、C(O)NR
c2
R
d2
、C(O)OR
a2
、NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(O)R
b2
、NR
c2
C(O)OR
a2
、NR
c2
C(O)NR
c2
R
d2
、NR
c2
S(O)2R
b2
、NR
c2
S(O)2NR
c2
R
d2
、S(O)2R
b2
和S(O)2NR
c2
R
d2
；或R1和R2与其所连接的N一起形成4
‑
7元杂环烷基，其任选地经1、2、3、4或5个独立选择的R8取代基取代；每一R8独立地选自卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、CN、NO2、OR
a2
、C(O)R
b2
、C(O)NR
c2
R
d2
、C(O)OR
a2
、NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(O)R
b2
、NR
c2
C(O)OR
a2
、NR
c2
C(O)NR
c2
R
d2
、NR
c2
S(O)2R
b2
、NR
c2
S(O)2NR
c2
R
d2
、S(O)2R
b2
和S(O)2NR
c2
R
d2
；R3是选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤烷基；R4是选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤烷基；Y是选自N、C和CR
A
；当R5与Y之间的键是单键时，R5是5
‑
10元杂芳基，
其任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；当R5与Y之间的所述键是双键时，R5是CR
B
R
C
；R
B
是选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤烷基；R
C
是选自C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，其中的每一个任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；或R4和R5与R4所连接的Y和N一起形成5
‑
14元杂芳基，其任选地经1、2、3、4或5个独立地选自R9的取代基取代；每一R9独立地选自卤基、CN、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；R6是选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤烷基；或R6不存在；每一R
a1
、R
b1
、R
a2
、R
b2
、R
a3
和R
b3
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑4卤烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地经1、2、3、4或5个独立地选自R
g
的取代基取代；每一R
c1
、R
d1
、R
c2
、R
d2
、R
c3
和R
d3
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑4卤烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C(O)R
b7
、C(O)NR
c7
R
d7
、C(O)OR
a7
、NR
c7
R
d7
、S(O)R
b7
、S(O)NR
c7
R
d7
、S(O)2R
b7
和S(O)2NR
c7
R
d7
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地经1、2、3、4或5个独立地选自R
g
的取代基取代；每一R
a7
、R
b7
、R
c7
和R
d7
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑4卤烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和R
g
，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地经1、2、3、4或5个独立地选自R
g
的取代基取代；或任何R
c1
和R
d1
与其所连接的N原子一起形成任选地经1、2或3个独立地选自R
g
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；或任何R
c2
和R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：桑福德，
类型：发明
国别省市：