可用于治疗疼痛和炎症的十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲衍生物制造技术

本文描述了式(I)的化合物：其中、R1、R2、R3、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于治疗疼痛和炎症的十六氢
‑
1H
‑
环戊二烯并[a]菲衍生物
专利

[0001]概括而言，本专利技术涉及可用于治疗疼痛和炎症的十六氢
‑
1H
‑
环戊二烯并[a]菲衍生物以及与之相关的组合物和方法。
[0002]专利技术背景
[0003]组织损伤导致复杂的细胞事件级联的开始，所述细胞事件导致损伤部位发红、肿胀、发热和疼痛。这种炎症响应是人体含有和清除病原体并修复组织损伤的正常机制。这些经典的急性炎症迹象在很大程度上可归因于活化的白细胞的流入和积累以及介质例如组胺、白三烯、P物质、前列腺素、细胞因子、活性氧和蛋白酶的随后释放。活化的免疫细胞和它们的促炎产物还会诱导外周伤害感受器的致敏，从而促进急性和慢性炎性疼痛的发生。
[0004]正常的炎症是一个严格受控的、暂时的过程，其涉及许多不同的细胞类型，并且最终伴随着以抗炎介质的表达为特征并且涉及协调组织修复过程的细胞亚群的消退期(resolution phase)。当这种正常的活化/修复循环出错时，就发生炎症性疾病，从而导本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物：其中：是任选被取代的稠合的5或6元N
‑
杂芳基；R1是氢或
‑
OR6；R2是
‑
OR6或
‑
N(R7)2；R3是
‑
OR6或
‑
N(R7)2；R
4a
是氢、烷基、烯基、
‑
R8‑
OR6、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；R
4b
是氢、烷基、
‑
OR6或与C16上的碳连接的直连键；或者R
4a
和R
4b
一起形成烷叉基；或者R1、R
4a
和R
4b
一起形成稠合的任选被取代的杂芳基；R5是烷基或与C14上的碳连接的直连键；R6各自独立地选自氢或烷基；R7各自独立地选自氢或烷基；且R8是直连键或直链或支链的亚烷基链；或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.权利要求1的化合物，其中：是任选被取代的稠合的5或6元N
‑
杂芳基；R1是氢或
‑
OR6；R2是
‑
OR6；R3是
‑
OR6；R
4a
是氢、烷基、烯基、
‑
R8‑
OR6、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；R
4b
是氢、烷基、
‑
OR6或与C16上的碳连接的直连键；R5是烷基或与C14上的碳连接的直连键；R6各自独立地选自氢或烷基；R7各自独立地选自氢或烷基；且R8是直连键或直链或支链的亚烷基链。3.权利要求2的化合物，其中：是任选被取代的稠合的5或6元N
‑
杂芳基；
R1是氢或
‑
OR6；R2是
‑
OR6；R3是
‑
OR6；R
4a
是氢、烷基、烯基或
‑
R8‑
OR6；R
4b
是氢、烷基、
‑
OR6或与C16上的碳连接的直连键；R5是烷基或与C14上的碳连接的直连键；R6各自独立地选自氢或烷基；R7各自独立地选自氢或烷基；且R8是直连键或直链或支链的亚烷基链。4.权利要求3的化合物，其中：是稠合的5元N
‑
杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、
‑
C(O)OR7、
‑
N(R7)2、
‑
C(O)N(R7)2或任选被取代的芳基；R1是氢或
‑
OR6；R2是
‑
OR6；R3是
‑
OR6；R
4a
是氢、烷基、烯基或
‑
R8‑
OR6；R
4b
是氢、烷基、
‑
OR6或与C16上的碳连接的直连键；R5是烷基或与C14上的碳连接的直连键；R6各自独立地选自氢或烷基；R7各自独立地选自氢或烷基；且R8是直连键或直链或支链的亚烷基链。5.权利要求4的化合物，其中：是吡唑基、异噁唑基或噻二唑基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、
‑
C(O)OR7、
‑
N(R7)2、
‑
C(O)N(R7)2或任选被取代的芳基；R1是氢或
‑
OR6；R2是
‑
OR6；R3是
‑
OR6；R
4a
是氢、烷基、烯基或
‑
R8‑
OR6；R
4b
是氢、烷基、
‑
OR6或与C16上的碳连接的直连键；R5是烷基或与C14上的碳连接的直连键；R6各自独立地选自氢或烷基；R7各自独立地选自氢或烷基；且R8是直连键或直链或支链的亚烷基链。6.权利要求5的化合物，选自：(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aR)
‑8‑
氨基
‑
10a,12a
‑
二甲基
‑1‑
((R)
‑6‑
甲基庚烷
‑2‑
基)
‑
2,3,3a,3b,4,5,5a,6,10,10a,10b,11,12,12a
‑
十四氢
‑
1H
‑
环戊二烯并[7,8]菲并[2,3
‑
d]噻唑
‑
4,5
‑
二醇
(1S,3aS,3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aS)
‑
1,10a,12a
‑
三甲基
‑
1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a
‑
十六氢环戊二烯并[5,6]萘并[1,2
‑
f]吲唑
‑
1,4,5
‑
三醇；(3aS,3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aR)
‑
10a,12a
‑
二甲基
‑
3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a
‑
十四氢环戊二烯并[5,6]萘并[1,2
‑
f]吲唑
‑
4,5
‑
二醇；(2R,3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS)
‑
1,1,10a
‑
三甲基
‑
1,2,3,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12
‑
十四氢环戊二烯并[5,6]萘并[1,2
‑
f]吲唑
‑
2,4,5
‑
三醇；(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aR)
‑1‑
((2S,5R)
‑5‑
乙基
‑3‑
羟基
‑6‑
甲基庚烷
‑2‑
基)
‑
10a,12a
‑
二甲基
‑
1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a
‑
十六氢环戊二烯并[5,6]萘并[1,2
‑
f]吲唑
‑
4,5
‑
二醇；(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,10aR,12aR)
‑
10a,12a
‑
二甲基
‑1‑
((R)
‑6‑
甲基庚烷
‑2‑
基)
‑
1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a
‑
十六氢环戊二烯并[5,6]萘并[1,2
‑
f]吲唑
‑
4,5
‑
二醇；(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aR)
‑
10a,12a
‑
二甲基
‑1‑
((R)
‑6‑
甲基庚烷
‑2‑
基)
‑
2,3,3a,3b,4,5,5a,6,10,10a,10b,11,12,12a
‑
十四氢
‑
1H
‑
环戊二烯并[7,8]菲并[2,3
‑
d][1,2,3]噻二唑
‑
4,5
‑
二醇；(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aR)
‑
10a,12a
‑
二甲基
‑1‑
((R)
‑6‑
甲基庚烷
‑2‑
基)
‑
2,3,3a,3b,4,5,5a,6,10,10a,10b,11,12,12a
‑
十四氢
‑
1H
‑
环戊二烯并[7,8]菲并[3,2
‑
d]异噁唑
‑
4,5
‑
二醇；或(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aS)
‑
10a,12a
‑
二甲基
‑1‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑
1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a
‑
十六氢环戊二烯并[5,6]萘并[1,2
‑
f]吲唑
‑
4,5
‑
二醇。7.权利要求3的化合物，其中：是稠合的6元N
‑
杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、
‑
C(O)OR7、
‑
N(R7)2、
‑
C(O)N(R7)2或任选被取代的芳基；R1是氢或
‑
OR6；R2是
‑
OR6；R3是
‑
OR6；R
4a
是氢、烷基、烯基或
‑
R8‑
OR6；R
4b
是氢、烷基、
‑
OR6或与C16上的碳连接的直连键；R5是烷基或与C14上的碳连接的直连键；R6各自独立地选自氢或烷基；R7各自独立地选自氢或烷基；且R8是直连键或直链或支链的亚烷基链。8.权利要求7的化合物，其中：是吡嗪基或嘧啶基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、
‑
C(O)OR7、
‑
N(R7)2、
‑
C(O)N(R7)2或任选被取代的芳基；R1是氢或
‑
OR6；
R2是
‑
OR6；R3是
‑
OR6；R
4a
是氢、烷基、烯基或
‑
R8‑
OR6；R
4b
是氢、烷基、
‑
OR6或与C16上的碳连接的直连键；R5是烷基或与C14上的碳连接的直连键；R6各自独立地选自氢或烷基；R7各自独立地选自氢或烷基；且R8是直连键或直链或支链的亚烷基链。9.权利要求8的化合物，其选自：(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,11aR,11bS,13aR)
‑
11a,13a
‑
二甲基
‑1‑
((R)
‑6‑
甲基庚烷
‑2‑
基)
‑
2,3,3a,3b,4,5,5a,6,11,11a,11b,12,13,13a
‑
十四氢
‑
1H
‑
环戊二烯并[5,6]萘并[1,2
‑
g]喹喔啉
‑
4,5
‑
二醇；(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,11aR,11bS,13aR)
‑8‑
氨基
‑
11a,13a
‑
二甲基
‑1‑
((R)
‑6‑
甲基庚烷
‑2‑
基)
‑
2,3,3a,3b,4,5,5a,6,11,11a,11b,12,13,13a
‑
十四氢
‑
1H
‑
环戊二烯并[5,6]萘并[1,2
‑
g]喹唑啉
‑
4,5
‑
二醇；(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,11aR,11bS,13aR)
‑
8,11a,13a
‑
三甲基
‑1‑
((R)
‑6‑
甲基庚烷
‑2‑
基)
‑
2,3,3a,3b,4,5,5a,6,11,11a,11b,12,13,13a
‑
十四氢
‑
1H
‑
环戊二烯并[5,6]萘并[1,2
‑
g]喹唑啉
‑
4,5
‑
二醇；或(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,11aR,11bS,13aR)
‑
11a,13a
‑
二甲基
‑1‑
((R)
‑6‑
甲基庚烷
‑2‑
基)
‑
2,3,3a,3b,4,5,5a,6,11,11a,11b,12,13,13a
‑
十四氢
‑
1H
‑
环戊二烯并[5,6]萘并[1,2
‑
g]喹唑啉
‑
4,5
‑
二醇。10.权利要求2的化合物，其中：是任选被取代的稠合的5或6元N
‑
杂芳基；R1是氢或
‑
OR6；R2是
‑
OR6；R3是
‑
OR6；R
4a
是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；R
4b
是氢、烷基、
‑
OR6或与C16上的碳连接的直连键；R5是烷基或与C14上的碳连接的直连键；R6各自独立地选自氢或烷基；且R7各自独立地选自氢或烷基。11.权利要求10的化合物，其中：是稠合的5元N
‑
杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、
‑
C(O)OR7、
‑
N(R7)2、
‑
C(O)N(R7)2或任选被取代的芳基；R1是氢或
‑
OR6；R2是
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：塔罗制药公司，
类型：发明
国别省市：