用于治疗自身免疫性疾病的苯并噻唑类化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗自身免疫性疾病的苯并噻唑类化合物
本专利技术涉及用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。
技术介绍
自身免疫性结缔组织病(CTD)包括典型的自身免疫综合征，例如系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSjS)、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(DM/PM)、类风湿性关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)。除RA以外，患者没有真正有效、安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其发病率为20-150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，SLE已经用非特异性抗炎或免疫抑制药物治疗。但是，长期使用免疫抑制药物(例如皮质类固醇)仅部分有效，并伴有不良的毒性和副作用。贝利木单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，即使其仅对部分SLE患者具有适度且延迟的疗效(Navarra,S.V.等人Lancet2011,377,721.)。其他生物制剂，例如抗CD20mAb本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，



其中
R1为其中R4为氰基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或硝基；
R2为C1-6烷基、C3-7环烷基或卤代C1-6烷基；
R3为-C1-6烷基-R5或-CONR6R7；其中
R5为杂环基；
R6为H；
R7为杂环基或杂环基C1-6烷基氨基；
或其药用盐、对映体或非对映体。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为其中R4为氰基；
R2为C1-6烷基；
R3为-C1-6烷基-R5或-CONR6R7；其中
R5为氨基氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氨基哌啶基、C1-6烷基二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基或哌啶基哌啶基；
R6为H；
R7为C1-6烷基哌啶基或C1-6烷基吗啉基C1-6烷基；
或其药用盐、对映体或非对映体。


3.根据权利要求2所述的化合物，其中R3为-CH2-R5或-CONR6R7。


4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2为甲基。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中R5为2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、4-(1-哌啶基)-1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基。


6.根据权利要求5所述的化合物，其中R7为1-甲基-4-哌啶基或4-甲基吗啉-2-基甲基。


7.根据权利要求2所述的化合物，其选自：
7-[(2S,6R)-2-(2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2S,6R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2S,6R)-2-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2S,6R)-2-(2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2S,6R)-2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2S,6R)-2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱伟，邹舸，F·戴伊，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH