用于治疗转移性和化疗耐受性癌症的四氢喹啉衍生物制造技术

本文公开了结构式I的化合物。结构式I的化合物抑制醛脱氢酶同工型Ia3(ALDHIa3)并且可用于治疗癌症，例如，转移性或化疗耐受性癌症，如耐受化疗的转移性癌症。本文还公开了包含结构式I的化合物的组合物以及结构式I的化合物用于治疗癌症，例如，转移性或化疗耐受性癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗转移性和化疗耐受性癌症的四氢喹啉衍生物相关申请本申请要求2018年7月31日提交的美国临时专利申请No.62/712,434的权益。以上专利申请的全部教导内容作为参考并入本文。
技术介绍
当前用于治疗侵袭性和/或化疗耐受性转移性癌症的疗法效力有限。因此，仍需要对于这些癌症的治疗具有改善的效力的治疗剂。
技术实现思路
本文提供了用于治疗对其有需要的受试者中的癌症的化合物、组合物和方法，例如，该癌症为转移性癌症(例如，转移性乳腺癌，如基底细胞样乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌)、化疗耐受性癌症(例如，耐受紫杉醇(paclitaxel)和/或多柔比星(doxorubicin)的癌症)。一种实施方式是结构式II的化合物：或其药用盐，其中变量(例如，R1、R2、R3、R4、R5、R9、L、n)的值如本文所述。另一种实施方式是治疗对其有需要的受试者中的转移性或化疗耐受性癌症的方法，其包括向该受试者施用结构式I的化合物：或其药用盐，其中变量(例如，R1、R2、R3、R4、R5、R9、L、X1、X2、X3、X4、X5)的值如本文所述。还提供了用于在转移性或化疗耐受性癌症的治疗中使用的化合物，其中该化合物由结构式I表示，或其药用盐。还提供了结构式I的化合物或其药用盐用于制备用于治疗转移性或化疗耐受性癌症的药剂的用途。另一种实施方式是抑制转移性或化疗耐受性癌细胞增殖的方法，其包括向细胞施用有效量的结构式I的化合物或其药用盐。还提供了用于抑制转移性或化疗耐受性癌细胞增殖的化合物，其中该化合物由结构式I表示，或其药用盐。还提供了结构式I的化合物或其药用盐用于制备用于抑制转移性或化疗耐受性癌细胞增殖的药剂的用途。另一种实施方式是治疗对其有需要的受试者中的2型糖尿病的方法，其包括向受试者施用结构式I的化合物或其药用盐。还提供了用于在2型糖尿病的治疗中使用的化合物，其中该化合物由结构式I表示，或其药用盐。还提供了结构式I的化合物或其药用盐用于制备用于治疗2型糖尿病的药剂的用途。本文所述的化合物、组合物和方法可以用于抑制对于转移和/或化疗耐受性重要且在多种肿瘤类型中广泛表达的酶催化靶标(ALDH1a3)。本文所述的多种化合物对ALDH1a3具有低纳摩尔亲合力，并且化合物MBE1已在小鼠中显示使转移性病变缩小且无毒性。附图说明本专利或专利申请包含至少一副彩色附图。通过请求和支付必要的费用，专利局将提供具有彩色附图的本专利或专利申请公开的拷贝。根据以下对实例实施方式更具体的描述，上述内容将是显而易见的。图1A是在存在本文所述的各种化合物的情况下，ALDEFLUORTM-阳性细胞的百分比的柱状图，并且其显示了在使用本文所述的标准ALDEFLUORTM规程，以100纳摩尔浓度的化合物培育后，如通过流式细胞术所检测的高于背景荧光水平的SUM159-M1a-Aldh1a3细胞的百分比。使用1毫摩尔N,N-二乙基氨基苯甲醛(DEAB)作为阴性对照，对背景荧光进行设门(gating)。图1B是在存在不同浓度的MBE1或MBE1.5的情况下，ALDEFLUORTM-阳性细胞的百分比的折线图，并且其显示了在与MBE1或MBE1-5的剂量滴定组合的根据本文所述的标准ALDEFLUORTM规程培育之后，如通过流式细胞术所检测的高于背景荧光水平的SUM159-M1a-Aldh1a3细胞的百分比。将[inh-min]阈值设置为对照样品的两个标准偏差的下限，而将IC50阈值设置为对照样品平均值的50％。图1C是在存在不同浓度的MBE1或MBE1.5的情况下，高ALDH百分比的折线图，并且其显示了在与MBE1或MBE1.5的剂量滴定组合的根据本文所述的标准ALDEFLUORTM规程培育之后，如通过流式细胞术所检测的处于高荧光水平的SUM159-M1a-Aldh1a3细胞的百分比。在10纳摩尔的MBE1.5浓度，将高活性设门在第99细胞百分位。将[inh-min]阈值设置为对照样品的两个标准偏差的下限。图2A是使用人Aldh1a1、Aldh1a3或Aldh3a1稳定转导并通过与DMSO或处于所列浓度的MBE1组合的流式细胞术使用ALDEFLUORTM规程分析的MCF7细胞的柱状图，并且其显示了DMSO或MBE1对通过每种酶所诱导的ALDEFLUORTM活性的影响。图2B是使用人Aldh1a2或Aldh1a3瞬时转染并通过与DMSO或处于所列浓度的MBE1.5组合的流式细胞术使用ALDEFLUORTM规程分析的293T细胞的柱状图，并且其显示了DMSO或MBE1.5对通过每种酶所诱导的ALDEFLUORTM活性的影响。图3A是在存在DEAB或MBE1的情况下，在多种癌症类型中的ALDEFLUORTM-阳性细胞的柱状图，并且其显示除了M1a(乳腺)和MDA-468(乳腺)外，在多种癌症类型中也观察到了ALDH1a3活性，并且在多种癌症类型中通过MBE1抑制所述ALDH1a3活性。图3B是在存在1mMDEAB(一种pan-ALDH抑制剂)或100nMMBE1.5(特异性ALDH1a3抑制剂)的情况下，在多种癌症类型中的ALDEFLUORTM活性的柱状图，并且其显示了显示Aldh1a3活性的大部分人癌细胞系。图4A是流式细胞谱图，并且其显示CD45-阳性骨髓细胞是ALDEFLUORTM-阳性的，但是不受MBE1.5的影响。图4B是流式细胞谱图，并且其显示CD11c-阳性骨髓细胞是ALDEFLUORTM-阳性的，但是不受MBE1.5的影响。图5A是用于向通过静脉内尾静脉注射，用M1a-Aldh1a3细胞注射的小鼠施用MBE1和紫杉醇的剂量施用策略的图，并且其显示了设计以测试MBE1在治疗转移性癌症中的效力的体内实验的设计。图5B是相对于时间(天)的肺转移的折线图，如使用生物发光成像(BLI)所测量的，并且在来自图5A中所列实验的小鼠中比较了在存在和不存在MBE1的情况下的肺转移。学生t检验，双侧(双尾，two-tailed)，假定不等方差。图6A是用于向通过心内注射，用M1a-Aldh1a3细胞注射的小鼠施用MBE1和紫杉醇的剂量施用策略的图，并且其显示了设计以测试MBE1在治疗转移性癌症中的效力的体内实验的设计。图6B是相对于时间(天)的骨转移的折线图，如使用BLI所测量的，并且在来自图6A中所列实验的小鼠中比较了在存在和不存在MBE1的情况下的骨转移。学生t检验，单侧，假定不等方差。图7A是流式细胞谱图，并且其显示与对照MDA-MB-468细胞(最左侧谱图)相比，MDA-MB-468乳腺癌细胞中ALDH1a3(中间和最右侧谱图)的基因敲除显著降低了ALDEFLUORTM活性。图7B是肿瘤体积(mm3)相对于时间(天)的折线图，并且其显示MDA-MB-468乳腺癌细胞中ALDH1a3的基因敲除减缓了原发肿瘤生长并且使肿瘤对紫杉醇敏感。图7C是肿瘤质量(g)相对于基因敲除的柱状图，并且本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由以下结构式所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180731 US 62/712,4341.一种由以下结构式所示的化合物：



或其药用盐，其中：
R1和R5各自独立地为氢或(C1-C6)烷基；
R2和R4各自独立地为氢、卤素、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫代烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、氰基、硝基、羟基或巯基；
R3为卤素、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫代烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、氰基、硝基、羟基或巯基；
L是-C(O)-、-C(R6)(R7)-、-C(CH2CH2)-、-C(OCH2)-或-C(N(H)CH2)-；
R6和R7各自独立地为氢、羟基、巯基、卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫代烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基；
每个R9独立地为卤素、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、氰基、硝基、羟基或巯基；和
n是0、1、2、3、4或5。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R4各自为氢。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是氢。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R5为氢。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R3是卤素。


6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3是氟。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中L是-C(O)-或-C(R6)(R7)-。


8.根据权利要求7所述的化合物，其中L是-C(O)-。


9.根据权利要求7所述的化合物，其中L是-CH2-。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中每个R9独立地为卤素、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫代烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、氰基、硝基、羟基或巯基。


11.根据权利要求10所述的化合物，其中每个R9独立地为卤素或(C1-C3)烷基。


12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中每个R9独立地为(C1-C6)烷基。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n是0、1或2。


14.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其由以下结构式所示：



或其药用盐，其中R8是氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、氰基、硝基、羟基或巯基。


15.根据权利要求14所述的化合物，其中R8是氢、卤素或(C1-C6)烷基。


16.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其由以下结构式所示：



或其药用盐，其中：
R8和R8'各自独立地为氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、氰基、硝基、羟基或巯基。


17.根据权利要求16所述的化合物，其中R8是(C1-C6)烷基；并且R8'是氢或(C1-C6)烷基。


18.一种由以下结构式中任一个所示的化合物：



或者上述化合物的药用盐。


19.一种由以下结构式中任一个所示的化合物：



或者上述化合物的药用盐。


20.一种组合物，包含权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药用盐，以及药用载体或赋形剂。


21.一种治疗对其有需要的受试者中的转移性或化疗耐受性癌症的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药用盐。


22.一种抑制转移性或化疗耐受性癌细胞增殖的方法，包括向所述细胞施用有效量的权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药用盐。


23.一种治疗对其有需要的受试者中的2型糖尿病的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药用盐。


24.一种治疗对其有需要的受试者中的转移性或化疗耐受性癌症的方法，包括向所述受试者施用有效量的由以下结构式所示的化合物：



或其药用盐，其中：
R1和R5各自独立地为氢或(C1-C6)烷基；
R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫代烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、氰基、硝基、羟基或巯基；
L是-C(O)-、-C(R6)(R7)-、-C(CH2CH2)-、-C(OCH2)-或-C(N(H)CH2)-；
R6和R7各自独立地为氢、羟基、巯基、卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫代烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为-C(R8)-或-N-；和
每个R8独立地为氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克·埃斯波西托，康毅滨，
申请(专利权)人：普林斯顿大学托管委员会，
类型：发明
国别省市：美国;US