促胰岛素肽的稳定制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含促胰岛素肽的稳定的药物组合物及其制备方法、制备GLP‑1化合物稳定溶液的方法、以及通过该方法可获得的GLP‑1化合物的储存‑稳定的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
促胰岛素肽的稳定制剂本申请是申请号为201510572124.1、申请日为2005年11月14日、专利技术名称为“促胰岛素肽的稳定制剂”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及药物制剂领域。更具体地说，本专利技术涉及包含促胰岛素肽的储存稳定(shelf-stable)的药物制剂。
技术介绍
治疗性肽广泛用于医学实践中。这样的治疗性肽的药物组合物要求具有数年的储存期限以适于常见的用途。然而，肽组合物由于对化学和物理降解的敏感性而具有内在的不稳定性。化学降解包括共价键的变化，如氧化、水解、消旋化或交联作用。物理降解包括相对于肽天然结构的构象变化，其可引起聚集、沉淀或吸附至表面。胰高血糖素已经用于糖尿病医学实践中数十年，并且正在开发数个胰高血糖素－样肽用于各种治疗指征。前胰高血糖素原基因编码胰高血糖素以及胰高血糖素－样肽1(GLP-1)和胰高血糖素－样肽2(GLP-2)。GLP-1类似物和衍生物以及同源的蜥蜴肽exendin-4，正被开发用于2型糖尿病中的高血糖症治疗。GLP-2在胃肠疾病的治疗中可能有效。然而，包括29-39个氨基酸的所有这些肽具有高度同源性并且其共有许多特性，值得注意的是其聚集的趋向和不溶性原纤维的形成。该特性似乎包括从主要的α-螺旋构象至β-折叠的转变(BlundellT.L.(1983)Theconformationofglucagon.In：LefébvreP.J.(Ed)GlucagonI.SpringerVerlag，pp37-55，SenderoffR.I.等.，J.Pharm.Sci.87(1998)183-189，WO01/55213)。胰高血糖素－样肽的聚集主要在搅拌或振荡肽溶液时、在溶液和气相(空气)的接触面之间以及在与疏水表面(如)接触时看到。WO01/77141公开了Arg34-GLP-1(7-37)在高温加热处理少于30秒。WO04/55213公开了Arg34-GLP-1(7-37)在pH9.5的微量过滤。WO01/55213公开了Val8-GLP-1(7-37)在室温下pH12.3处理10分钟。WO03/35099公开了在碱性pH时GLP-1锌晶体的制备。因此，不同的处理和赋形剂的添加常常应用于胰高血糖素－样肽药物组合物以改善其稳定性。这些肽的液态肠胃外制剂的储存期限必须至少为一年，优选更长。其中该产物可能日常在室温运输和振荡的使用期间优选应为数周。因此，存在对具有改善稳定性的胰高血糖素－样肽药物组合物的需求。附图说明图1.两种样品均包含1.2mMLiraglutide、14mg/ml丙二醇、40mM苯酚、10mMNaCl的制剂，pH7.7。在一种样品中加泊洛沙姆-188至终浓度200ppm。图2.所有样品包含1.67mMLiraglutide、58mM苯酚、14mg/ml丙二醇、8mM磷酸钠，pH7.7。将泊洛沙姆188加至两种样品。图3.两种样品均包含1.2mMLiraglutide、40mM苯酚、14mg/ml丙二醇、10mMNaCl，pH7.7。将聚山梨醇酯20加至一种样品。图4.无表面活性剂(F1)和有表面活性剂(F2和F3)的liraglutide组合物的旋转试验期间NTU随时间的测量。图5.无表面活性剂(F1)和有表面活性剂(F2)的liraglutide组合物的旋转试验期间ThT荧光随时间的测量。较低的曲线为F2的描图。图6.原纤维形成的时间过程。图7.通过在60℃加热处理制备的liraglutide的物理稳定性。图8.liraglutide在60℃加热处理后的纯度。图9.通过在80℃加热处理制备的liraglutide的物理稳定性。图10.liraglutide在80℃加热处理后的纯度。图11.通过在22、40、60和80℃的15min加热处理制备的liraglutide的物理稳定性。图12.通过在pH10时50和80℃加热处理制备的liraglutide的物理稳定性。图13.liraglutide在pH10时在50和80℃加热处理后的纯度。图14.通过在pH9和10时在60和80℃加热处理制备的liraglutide的物理稳定性。图15.该图显示5种不同的制剂。4种不同的制剂在磷酸盐或tricine(两性离子缓冲剂)缓冲液中包含不同量的SolutolHS-15。一种制剂(参考制剂)为无表面活性剂的磷酸盐缓冲液中的liraglutide。图16.该图显示5种不同的制剂。4种不同的制剂在磷酸盐或tricine缓冲液中包含不同量的PluronicF-127。一种制剂(参考制剂)为无表面活性剂的磷酸盐缓冲液中的liraglutide。图17.liraglutide在50-70℃加热处理60-120分钟后的物理稳定性。图18.以不同时间和温度加热处理的其随后经旋转。图19.包含不同赋形剂的制剂的稳定性。图20.包含不同赋形剂的制剂的旋转试验。
技术实现思路
以下为说明书中所用术语的详细定义。此处所用的术语“有效量”指与未治疗的相比足以使得患者的治疗有效的剂量。此处所用的术语“药物”指适于将药学活性化合物施于患者的药物组合物。此处所用的术语“药物组合物”指包含活性化合物或其盐以及药物赋形剂如(缓冲液、防腐剂和张力调节剂)的产品，通过将所述药物组合物施于人，所述药物组合物可用于治疗、预防或降低疾病或病症的严重程度。因此药物组合物也已知在本领域中作为药物制剂。可理解的是重制的药物组合物的pH为在室温下对通过在规定的重制液体中重制而产生的重制组合物进行测量的pH值。此处所用的术语“储存-稳定的药物组合物”指其至少在与治疗性蛋白质有关的管理机构所要求的期间稳定的药物组合物。优选，储存-稳定的药物组合物在5℃稳定至少一年。稳定性包括化学稳定性以及物理稳定性。此处所用的术语“稳定溶液”指在如上所述储存-稳定的药物组合物制备中用作中间体的化合物制品。此处所用的术语“药学可接受的”指适于正常的药物应用，即在患者中不产生有害事件等等。此处所用的术语“缓冲液”指药物组合物中的化合物，其降低组合物的pH随时间而改变的趋势，否则将由于化学反应而发生pH改变。缓冲液包括化学试剂如磷酸钠、TRIS、甘氨酸和柠檬酸钠。此处所用的术语“防腐剂”指加至药物组合物以预防或延缓微生物活性(生长和代谢)的化合物。药学可接受防腐剂的实例为苯酚、间甲酚以及苯酚和间甲酚的混合物。所用的术语“等渗剂”指在药物组合物中用来改变药物组合物的渗透压以使渗透压接近人血浆的渗透压的化合物。等渗剂包括NaCl、甘油、甘露糖醇等等。此处所用的术语“稳定剂”指加至包含肽的药物组合物中以稳定肽的化学试剂，即提高所述组合物的储存期限和/或使用时间。用于药物制剂中的稳定剂的实例为L-甘氨酸、L-组氨酸、精氨酸、聚乙二醇和羧甲基纤维素。此处所用的术语“表面活性剂”指由水溶性(亲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含促胰岛素肽、药学可接受防腐剂、约10mg/L至约400mg/L浓度的泊洛沙姆或聚山梨醇酯20表面活性剂以及选择性的药学可接受张力调节剂的储存-稳定的药物组合物，其中所述组合物具有约7.0至约8.5范围的pH。/n

【技术特征摘要】
20041112 DK PA200401753;20041208 DK PA200401906;201.包含促胰岛素肽、药学可接受防腐剂、约10mg/L至约400mg/L浓度的泊洛沙姆或聚山梨醇酯20表面活性剂以及选择性的药学可接受张力调节剂的储存-稳定的药物组合物，其中所述组合物具有约7.0至约8.5范围的pH。


2.组合物，其包含促胰岛素肽和烷基-多聚葡糖苷，以及选择性的药学可接受张力调节剂。


3.制备权利要求1-2任何一项的药物组合物的方法，其包括将所述促胰岛素肽溶解并且混合防腐剂和张力调节剂。


4.治疗高血糖症的方法，包括将...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·路德维希森，M·施莱因，T·E·G·博芬，C·邦德，AM·利莱奥雷，D·K·恩格伦德，B·R·尼尔森，
申请(专利权)人：诺和诺德公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK