木脂素苷类化合物在制备降脂药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供一种木脂素苷类化合物在制备降脂药物中的用途，涉及医药技术领域。具有式Ⅰ所示结构特征的木脂素苷类化合物可以有效降低高血脂小鼠的体重，并有效降低高血脂小鼠血液中TC、TG、LDC‑C、HDL‑C的含量，而且还可以有效抑制DGAT1活性。

【技术实现步骤摘要】
木脂素苷类化合物在制备降脂药物中的用途
本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种木脂素苷类化合物在制备降脂药物中的用途。
技术介绍
随着全球经济的快速发展，肥胖症的发病率与日俱增。据估测，至2050年，全球成年男性肥胖患病率将增加至60％，成年女性将达到50％，而16的岁以下的儿童将上升至25％。肥胖流行将导致一系列并发症的发生，如糖尿病、心血管疾病、心肌梗塞、高血压、高血脂等。其中，肥胖是引起糖尿病发病的众多因素中最危险的因素。肥胖的治疗主要是通过以下三种方式：改善生活方式、药物治疗和手术治疗。生活方式的改变往往需要患者自身的意志及监护人监督来保证实施，同时要注意身体的变化、维护营养的平衡，但往往复发率高。手术方法多用于严重肥胖患者的并发症的治疗，但是鉴于手术费用的昂贵和医疗监护的终身性，使用药物预防治疗肥胖症成为了至关重要的手段。甘油三酯(Triacylgycerol,TG)是真核生物能量储存的主要形式，当人体摄入的能量超过其消耗的能量时，过剩的能量便以TG的形式储存在脂肪组织，同时过多的TG也会在胰岛β细胞、肝脏等组织沉积，最终导致肥胖和糖尿病等疾病。因此，抑制这些组织内TG的合成可作为治疗肥胖的新策略。TG主要在肝脏、脂肪组织及小肠中合成。TG合成有两条途径：甘油三磷酸途径(主要途径)和单酰甘油途径(次要途径)。首先，3-磷酸甘油与2分子脂酰CoA生成磷脂酸，磷脂酸在磷酸酶作用下脱磷酸形成二酰甘油(DAG)。DAG也可经次要途径生成单酰甘油和1分子脂酰CoA。而二酰基甘油酰基转移酶(AclyCoA:diacylglycerolacyltransferase,DGAT)是催化TG合成的关键最后一步：脂酰辅酶A酰基转移到DAG形成TG，是TG合成的限速酶。DGAT是一种内质网膜整合蛋白，有两种亚型：DGAT1和DGAT2。DGAT1和DGAT2在哺乳动物所有组织中广泛表达，在功能上发生了趋同进化，都能催化sn-1,2-二酰甘油和脂酰CoA合成TG，且对底物脂酰CoA没有特异性。DGATl属于胆固醇酰基转移酶基因家族，DGAT2属于Mramanniana基因家族。研究发现，无论是给予一般饮食还是高脂饮食，DGAT-/-小鼠脂肪细胞体积都较DGAT+/+小鼠小。值得注意的是，在给予以高脂饮食后，DGAT1+/+小鼠的脂肪细胞体积增大了两倍，而DGATl-/-小鼠的脂防细胞大小没有明显变化。同时，DGAT1-/-小鼠的瘦素活性也有所提高。DGAT2功能下调可明显降低肥胖小鼠肝脏TG含量，改善脂肪肝的形成。这些研究表明，DGAT活抑制剂在预防肥胖、调节脂代谢紊乱、预防肝脂肪变性等方面有重要的药物研究价值。2006年，辉瑞公司的DGAT1抑制剂BAY74-4113已处于I期临床试验；2009年，诺华的DGAT1抑制剂已进入II临床试验。已逐渐成为肥胖、糖尿病等疾病药物的研究热点。目前还没有以DGAT1为靶点的天然降血脂药物上市，这为我们从天然资源里寻找高效、高选择性地小分子DGAT1抑制剂提供了机遇。
技术实现思路
基于此，针对上述问题，本专利技术提供一种木脂素苷类化合物在制备降脂药物中的用途，实验证明从刺五加中提取的木脂素苷类化合物能有效降低高血脂小鼠的体重，并有效降低高血脂小鼠血液中TC、TG、LDC-C(低密度脂蛋白胆固醇)和HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)的含量。本专利技术提供一种具有式Ⅰ所示结构特征的木脂素苷类化合物在制备降脂药物中的用途：其中，R1选自：氢、甲氧基、葡萄糖基；R2选自：氢、羟基、甲氧基、葡萄糖基；R3选自：甲氧基、羟基、葡萄糖基；R4选自：氢、甲氧基、羟基；R5选自：羟基、甲氧基、葡萄糖基；R6选自：氢、甲氧基；R7选自：羟基、葡萄糖基。在其中一个实施例中，所述木脂素苷类化合物具有式(Ⅱ)-(Ⅴ)任一所示结构：在其中一个实施例中，所述木脂素苷类化合物通过抑制二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)达到降脂的作用。本专利技术通过实验表明上述木脂素苷类化合物可有效抑制DGAT1的活性。在其中一个实施例中，所述抑制二酰基甘油酰基转移酶为二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)。本专利技术还提供一种药物组合物在制备降脂药物中的用途所述药物组合物包含上述木脂素苷类化合物，以及药学上可以接受的辅料、稀释剂或载体。“药学上可以接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。本专利技术还提供一种具有式Ⅰ所示结构特征的木脂素苷类化合物在制备二酰基甘油酰基转移酶抑制剂中的用途。在其中一个实施例中，所述二酰基甘油酰基转移酶为二酰基甘油酰基转移酶1。本专利技术还提供一种药物组合物在制备二酰基甘油酰基转移酶抑制剂中的用途，所述二酰基甘油酰基转移酶抑制剂包含上述木脂素苷类化合物，以及药学上可以接受的辅料、稀释剂或载体。在其中一个实施例中，所述二酰基甘油酰基转移酶为二酰基甘油酰基转移酶1。附图说明图1为化合物1的1H-NMR光谱图；图2为化合物1在+7.2ppm到+4.2ppm范围间的1H-NMR光谱图；图3为化合物1在+4.3ppm到+2.1ppm范围间的1H-NMR光谱图；图4为化合物1的13C-NMR光谱图；图5为化合物1的HMBC光谱图；图6为化合物1的NOE光谱图；图7为化合物2的1H-NMR光谱图；图8为化合物2在+7.5ppm到+4.4ppm范围间的1H-NMR光谱图；图9为化合物2在+4.4ppm到+1.4ppm范围间的1H-NMR光谱图；图10为化合物2的13C-NMR光谱图；图11为化合物2的HMBC光谱图；图12为化合物2的NOE光谱图；图13为化合物3的1H-NMR光谱图；图14为化合物3在+7.2ppm到+4.7ppm范围间的1H-NMR光谱图；图15为化合物3在+4.4ppm到+1.9ppm范围间的1H-NMR光谱图；图16为化合物3的13C-NMR光谱图；图17为化合物3的HMBC光谱图；图18为化合物3的NOE光谱图；图19为化合物4的1H-NMR光谱图；图20为化合物4在+7.3ppm到+4.3ppm范围间的1H-NMR光谱图；图21为化合物4在+5.0ppm到+1.5ppm范围间的1H-NMR光谱图；图22为化合物4的13C-NMR光谱图；图23为化合物4的HMBC光谱图；图24为化合物4的NOE光谱图。具体实施方式为了便于理解本专利技术，以下将给出较佳实施例对本专利技术进行更全面的描述。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式Ⅰ所示结构特征的木脂素苷类化合物在制备降脂药物中的用途：/n

【技术特征摘要】
1.一种具有式Ⅰ所示结构特征的木脂素苷类化合物在制备降脂药物中的用途：



其中，R1选自：氢、甲氧基、葡萄糖基；
R2选自：氢、羟基、甲氧基、葡萄糖基；
R3选自：甲氧基、羟基、葡萄糖基；
R4选自：氢、甲氧基、羟基；
R5选自：羟基、甲氧基、葡萄糖基；
R6选自：氢、甲氧基；
R7选自：羟基、葡萄糖基。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述木脂素苷类化合物具有式(Ⅱ)-(Ⅴ)任一所示结构：





3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述木脂素苷类化合物通过抑制二酰基甘油酰基转移酶达到降脂的作用。


4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述抑制二酰基甘油酰基转移酶为二酰基甘油酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔龙，李志，修孟雪，赵一名，张悦，王东，熊大玺，
申请(专利权)人：北华大学，
类型：发明
国别省市：吉林;22