一种氮杂芳基酰胺衍生物及其制备方法和应用技术

提供一种具有式(I)结构的氮杂芳基酰胺衍生物及其制备方法和应用，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述，该系列化合物可广泛应用于制备治疗一种或多种肿瘤、癌症、代谢性疾病、自身免疫性疾病或紊乱的药物，有望开发成新一代RORγt激动剂药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种氮杂芳基酰胺衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种氮杂芳基酰胺衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
维果酸相关孤儿受体(ROR)家族包含RORα、-β和-γ三个成员。RORα在小脑发育中不可或缺，RORβ则主要表达在脑部和视网膜中，两者在视网膜的正常发育中发挥重要功能。RORγ根据转录剪切位置不同分为RORγ1与RORγ2(RORγt)两个亚型，前者主要表达在肝脏、骨骼肌和肾脏中，而RORγt主要表达在免疫器官中。缺失RORγt的小鼠缺少淋巴结和派氏结等淋巴器官，T细胞发育成熟过程也受到影响，各类T细胞数量均比正常小鼠有所降低。在人体免疫系统中，T辅助细胞扮演着不可或缺的重要角色。CD4阳性的T辅助细胞在微环境中不同细胞因子的诱导作用下，能够分化为Th1，Th2，Th17，Treg等一系列调节性辅助细胞。Th1与Th2在抗原识别、呈递以及激活T效应细胞等过程中发挥重要作用。Treg则是一类促进免疫抑制的调节细胞。Th17是近年来发现的一类新型T辅助细胞，以分泌白介素17(IL-17)细胞因子为特征。Th17细胞最本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181024 CN 2018112422515式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：



其中，环A选自C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基或5-10元杂芳基；

X
1、X
2、X
5各自独立地选自C(R
8)或N；

X
3、X
4各自独立地选自C或N；

Y选自C(R
9)或N；

L选自-[C(R
10R
11)]
n-、-[C(R
13R
14)]
p-N(R
12)-[C(R
15R
16)]
q-、-[C(R
13R
14)]
p-O-[C(R
15R
16)]
q-、-[C(R
13R
14)]
p-S(O)
r-[C(R
15R
16)]
q-、-C(R
17)＝C(R
18)-、-N(R
19)-S(O)
2-或-N(R
20)-C(O)-；

R
1选自C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基或-NR
21R
22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25的取代基所取代；

R
2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25的取代基所取代；

R
3、R
4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25，或者，R
3与R
4和其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-10元环烷基、3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25的取代基所取代；

R
5选自氢、氘、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-C(O)OR
24或-C
0-8-C(O)R
25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25的取代基所取代；

R
6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25的取代基所取代；

各R
7独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-P(O)(R
28)
2、-SF
5、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25的取代基所取代；

每个R
8、R
9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25的取代基所取代；

R
10、R
11、R
13、R
14、R
15、R
16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25，或者，R
10与R
11、R
13与R
14、R
15与R
16和其直接相连的碳原子一起各自独立地形成C(O)、3-10元环烷基、3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25的取代基所取代；

R
12、R
19、R
20各自独立地选自氢、氘、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-C(O)OR
24或-C
0-8-C(O)R
25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25的取代基所取代；

R
17、R
18各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基或C
1-10烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
23、-C
0-8-O-R
24、-C
0-8-C(O)OR
24、-C
0-8-C(O)R
25、-C
0-8-O-C(O)R
25、-C
0-8-NR
26R
27、-C
0-8-C(O)NR
26R
27或-C
0-8-N(R
26)-C(O)R
25的取代基所取代；

R
21、R
22各自独立地选自氢、氘、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基或5-10元杂芳基，R
21、R
22和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基；

每个R
23各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
2-10链烯基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
26R
27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
26R
27的取代基所取代；

每个R
24各自独立地选自氢、氘、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
26R
27的取代基所取代；

每个R
25各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
26R
27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
26R
27的取代基所取代；

每个R
26、R
27各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、甲氧基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C
1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C
1-8烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C
1-10烷酰基的取代基所取代；

或者，R
26、R
27和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C
1-10烷酰基的取代基所取代；

R
28各自独立地选自C
1-10烷基或苯基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C
1-8烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基或苯基的取代基所取代；

m1为0～3的整数；m2为0～5的整数；n为0～2的整数；每个p各自独立地为0～2的整数；每个q各自独立地为0～2的整数；每个r各自独立地为0～2的整数。


根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，R
2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
5-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4-S(O)
rR
23、-C
0-4-O-R
24、-C
0-4-C(O)OR
24、-C
0-4-C(O)R
25、-C
0-4-O-C(O)R
25、-C
0-4-NR
26R
27、-C
0-4-C(O)NR
26R
27或-C
0-4-N(R
26)-C(O)R
25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C
0-4-S(O)
rR
23、-C
0-4-O-R
24、-C
0-4-C(O)OR
24、-C
0-4-C(O)R
25、-C
0-4-O-C(O)R
25、-C
0-4-NR
26R
27、-C
0-4-C(O)NR
26R
27或-C
0-4-N(R
26)-C(O)R
25的取代基所取代，R
23、R
24、R
25、R
26、R
27如权利要求1所述；

优选的，R
2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、甲氧酰基、羧基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲基氨基、氨基酰基或乙酰氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、吡啶基、甲磺酰基、羟基、甲氧基、羧基或氨基的取代基所取代。



根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R
8、R
9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
5-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4-S(O)
rR
23、-C
0-4-O-R
24、-C
0-4-C(O)OR
24、-C
0-4-C(O)R
25、-C
0-4-O-C(O)R
25、-C
0-4-NR
26R
27、-C
0-4-C(O)NR
26R
27或-C
0-4-N(R
26)-C(O)R
25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C
0-4-S(O)
rR
23、-C
0-4-O-R
24、-C
0-4-C(O)OR
24、-C
0-4-C(O)R
25、-C
0-4-O-C(O)R
25、-C
0-4-NR
26R
27、-C
0-4-C(O)NR
26R
27或-C
0-4-N(R
26)-C(O)R
25的取代基所取代，R
23、R
24、R
25、R
26、R
27如权利要求1所述；

优选的，每个R
8、R
9各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、氨基磺酰基、羟基、甲氧基、甲氧酰基、羧基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲基氨基、氨基酰基或乙酰氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、吡啶基、甲磺酰基、羟基、甲氧基、羧基或氨基的取代基所取代。



根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，R
3、R
4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
5-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4-S(O)
rR
23、-C
0-4-O-R
24、-C
0-4-C(O)OR
24、-C
0-4-C(O)R
25、-C
0-4-O-C(O)R
25、-C<...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵保卫，寻国良，危明松，张鸣鸣，杨舒群，喻红平，陈椎，徐耀昌，
申请(专利权)人：上海和誉生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31