使用C-C趋化因子受体4(CCR4)拮抗剂和一种或多种检查点抑制剂的联合治疗制造技术

本发明专利技术涉及在癌症治疗中C‑C趋化因子受体4(CCR4)拮抗剂和一种或多种免疫检查点抑制剂的联合疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用C-C趋化因子受体4(CCR4)拮抗剂和一种或多种检查点抑制剂的联合治疗相关申请的交叉引用本申请依照35U.S.C§119(e)要求2018年8月29日提交的序列号为62/724,412和2018年11月27日提交的序列号为62/771,853的美国临时申请的优先权，各自公开的内容通过引用整体并入本文。关于对在联邦政府资助的研发下作出的专利技术的权利的声明不适用。参考在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录不适用。
技术介绍
癌症是其中一类细胞表现出复制和生长失调的一类疾病。最近的癌症模型将免疫系统(包括细胞归巢(cellularhoming)和免疫检查点)牵扯到癌症的发展和进展中。虽然在了解癌症的生物学基础方面已经取得了很大的进展，但这种疾病仍然是死亡的主要原因。CC趋化因子受体4(CCR(4))最早由Power等人鉴定(Power等人(1995)生物化学杂志(J.Biol.Chem.)270:19495-19500)，是一种G蛋白偶联受体，可与包趋化因子结合，趋化因子包括CCL22，也称为巨噬细胞源趋化因子(MDC；据报道，CC趋化因子是外周血T细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞(NK)的Th2子集的趋化剂)，和CCL17，也称为TARC(胸腺和活化调节趋化因子)，其也由单核细胞和树突状细胞产生。CCR(4)参与诸如细胞向特定组织的归巢，包括T淋巴细胞向皮肤和肺部的归巢等免疫调节过程(参见，例如，Campbell等人(1999)自然(Nature)400:776-780，Gonzalo等人(1999)免疫学杂志(J.Immunol)163:403-5411，Lloyd等人(2000)实验医学杂志(J.Exp.Med.)191:265-273，Kawasaki等(2001)免疫学杂志(J.Immunol)166:2055-2062)。CCR4活性的调节剂已在例如WO2013/082490中描述。细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)被认为是适应性免疫反应的关键调节因子。特别是，CLTA-4被理解为在维持突发性T细胞反应和突发性T细胞反应中所用组成成分中起着核心作用。因此，CTLA-4作为一种免疫检查点抑制剂，被认为是治疗癌症和炎症的可能治疗靶点。CLTA-4调节剂已在例如WO2018/035710中描述。程序性死亡-1(PD-1)是一种跨膜受体蛋白，其通过与其两个天然配体PD-L1和PD-L2的相互作用，对T细胞的功能进行负调节。与CTLA4类似，PD-1也是免疫系统的主要调节因子，也被认为是免疫检查点抑制剂。PD-1/PD-L1调节剂已在例如WO2018/005374中描述。鉴于细胞归巢和免疫检查点途径在癌症发展和进展中的作用，需要开发能够改善癌症治疗的联合疗法。
技术实现思路
本专利技术涉及在癌症治疗中C-C趋化因子受体4(CCR4)拮抗剂和一种或多种检查点抑制剂的联合疗法。在一些实施方式中，CCR4受体拮抗剂具有下式I其中，各变量在后文描述。在一些实施方式中，CCR4拮抗剂具有下式或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，CCR4拮抗剂具有下式或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，CCR4拮抗剂具有下式或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，CCR4拮抗剂具有下式或其药学上可接受的盐。附图简要说明图1阐释了用于KCM原位胰腺肿瘤模型的研究设计。图2A-C显示了各测试群的原发性肿瘤+胰腺重量(组A)、总肿瘤+胰腺重量(组B)和脾脏重量(组C)。与单独使用抗体或化合物1相比，抗CTLA-4抗体和化合物1的联合治疗降低了肿瘤重量。图3A-F报告了各测试群中抑制性免疫细胞群的相对数量。组A-C报告了每克组织的细胞，而图D-F报告了CD45+细胞的百分比。组A和D报告了T-reg细胞；组B和E报告了G-MDSC细胞；以及组C和F报告了M-MDSC细胞。图4阐释了用于CT26结肠癌肿瘤模型的研究设计。图5绘制了研究期间CT26肿瘤模型中来自各测试群小鼠的生存率。图6绘制了来自各测试群的小鼠的平均肿瘤体积。图7A-D绘制了来自各测试群的小鼠的个体肿瘤体积。组A报告了抗体同种型及媒介物组；组B报告了抗体同种型及化合物1组；组C报告了抗CTLA-4抗体及媒介物组；组D报告了抗CTLA-4抗体及化合物1组。图8A-F绘制了使用CT26结肠癌细胞和4T1乳腺癌细胞的再激发(re-challenged)和空白小鼠(mice)的肿瘤体积。再激发小鼠是具有完全的肿瘤衰退，之前用抗CTLA-4(6只小鼠)或抗CTLA-4和化合物1(8只小鼠)处理的那些。空白小鼠是指之前曾接受过CT26结肠癌细胞激发的小鼠。组A显示出来自抗CTLA-4治疗组5/6的小鼠对CT26肿瘤再导入有抗性；组B显示出来自抗CTLA-4治疗组的小鼠对4T1肿瘤细胞均无抗性；组C显示出来自抗CTLA-4/化合物1治疗组8/8的小鼠对CT26肿瘤再导入有抗性；组D显示出来自抗CTLA-4/化合物1处理组的8只小鼠中的2只对4T1肿瘤细胞有抗性；组E显示出所有空白小鼠在第一次用CT26细胞激发时都出现了肿瘤生长；图F显示出没有空白小鼠对4T1肿瘤细胞有抗性。图9A-C绘制了从图8中测试的小鼠获得的血液样本的流式细胞术结果。组A显示出在再激发之前，先前暴露于CT26细胞(并用CTLA-4或抗CTLA-4和化合物处理)的小鼠具有针对CT26肿瘤细胞的细胞毒性T细胞，而空白小鼠没有。组B和C显示出再激发前和再激发后1周响应CT26肿瘤细胞的细胞毒性T细胞的数量。具体实施方式I.通用本专利技术涉及令人惊讶且意料之外的发现，相比一种或多种检查点抑制剂它们自身，使用CCR4拮抗剂和一种或多种免疫检查点抑制剂的联合疗法显著改进了癌症治疗。II.缩写和定义除非另有说明，术语“烷基”，本身或作为另一个取代基的一部分，是指具有指定碳原子数(即C1-8是指1至8个碳)的直链或支链烃基。烷基的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。这种不饱和烷基的实例包括：乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、1,2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。术语“环烷基”是指具有指定数量的环原子(例如，C3-6环烷基)并且完全饱和或环顶点之间具有不超过一个双键的烃环。“环烷基”也可指代双环烃环和多环烃环，例如，双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。术语“杂环烷基”是指含一至五个选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中，氮和硫原子任选地被氧化和氮原子任选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗哺乳动物中癌症的方法，所述的方法包括：施用有效量的C-C趋化因子受体4(CCR4)拮抗剂和一种或多种免疫检查点抑制剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180829 US 62/724,412;20181127 US 62/771,8531.一种治疗哺乳动物中癌症的方法，所述的方法包括：施用有效量的C-C趋化因子受体4(CCR4)拮抗剂和一种或多种免疫检查点抑制剂。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的CCR4拮抗剂为选择性CCR4拮抗剂。


3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的CCR4拮抗剂具有下式：



和其药学上可接受的盐，其中，
R1选自：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、卤素、-CN、-SO2Me和-C(O)NH2；
各个R2选自：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-CN和C1-8烷氧基；或连接至相邻碳原子的两个R2基团任选地连接以形成5或6元环(脂肪族的或芳香性的，环烷基或杂环烷基)；
R3选自：氢、甲基和C1-4卤代烷基；
R4选自：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8羟烷基；
各个下标n独立地为0至3的整数；
B为键或C(O)；
Q选自：C、CH、N、O、S、S(O)和SO2：
W、X、Y和Z独立地选自：C、CH和N，但Q和W不均为N；
R5和R6不存在或独立地选自：H、-OH、C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-C(O)NRaRb、C1-8亚烷基-C(O)NRaRb、-NH-C1-4亚烷基-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-4亚烷基-NRaRb、-CO2H和酸等排体、C1-8亚烷基-CO2H和酸等排体、-N(Ra)C(O)NRaRb、C1-8亚烷基-N(Ra)C(O)NRaRb、-NRaRb、C1-8亚烷基-NRaRb、C1-8烷氧基、-C(O)ORa、C1-8亚烷基-C(O)ORa、-CN、-C(O)Ra、-SO2Ra和-N(Ra)C(O)Rb；
其中，
各个Ra和Rb独立地选自：氢、C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；以及
R7不存在或选自：H、C1-8烷基和C1-8卤代烷基。


4.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的CCR4抑制剂具有下式：



或其药学上可接受的盐。


5.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的CCR4抑制剂具有下式：



或其药学上可接受的盐。


6.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的CCR4抑制剂具有下式：



或其药学上可接受的盐。


7.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的CCR4抑制剂具有下式：



或其药学上可接受的盐。


8.如权利要求1至7中任一所述的方法，其特征在于，所述一种或多种免疫检查点抑制剂为细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂或程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂。


9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述PD-1抑制剂为小分子PD-1/PD-L1抑制剂。


10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述小分子PD-1/PD-L1抑制剂选自下组：





11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述PD-1抑制剂为具有式(II)的化合物



或其药学上可接受的盐；其中：
R1选自下组：卤素、C5-8环烷基、C6-10芳基和噻吩基，其中，所述C6-10芳基和噻吩基任选地被1至5个Rx取代基所取代；
各个Rx独立地选自下组：卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5和-S(O)2NRaRb，其中，各个X1为C1-4亚烷基；其中，各个Ra和Rb独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子的作为环成员；其中，所述五元或六元环任选地被氧代基取代；各个Rc独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8卤代烷基；以及任选地当两个Rx取代基在相邻原子上时，它们结合以形成稠和的五、六或七元碳环的或杂环，所述碳环的或杂环任选地被1至3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、氧代基、C1-8卤代烷基和C1-8烷基；
各个R2a、R2b和R2c独立地选自下组：H、卤素、-CN、-Rd、-CO2Re、-CONReRf、-C(O)Re、-OC(O)NReRf、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)2Rd、-NRe-C(O)NReRf、-NReRf、-ORe、-O-X2-ORe、-O-X2-NReRf、-O-X2-CO2Re、-O-X2-CONReRf、-X2-ORe、-X2-NReRf、-X2-CO2Re、-X2-CONReRf、-SF5、-S(O)2NReRf、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中，各个X2为C1-4亚烷基；其中，各个Re和Rf独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子的作为环成员；以及任选地被氧代基取代；各个Rd独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基和C1-8卤代烷基；
R3选自下组：-NRgRh和C4-12杂环基，其中，所述C4-12杂环基任选地被1至6个Ry所取代；
各个Ry独立地选自下组：卤素、-CN、-Ri、-CO2Rj、-CONRjRk、-CONHC1-6烷基-OH、-C(O)Rj、-OC(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)2Rk、CONOH、PO3H2、-NRj-C1-6烷基-C(O)2Rk、-NRjC(O)NRjRk、-NRjRk、-ORj、-S(O)2NRjRk、-O-C1-6烷基-ORj、-O-C1-6烷基-NRjRk、-O-C1-6烷基-CO2Rj、-O-C1-6烷基-CONRjRk、-C1-6烷基-ORj、-C1-6烷基-NRjRk、-C1-6烷基-CO2Rj、-C1-6烷基-CONRjRk和SF5，
其中，Ry的C1-6烷基部分任选地进一步被OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H取代，其中，各个Rj和Rk独立地选自：氢、任选地被1至2个选自OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H的取代基所取代的C1-8烷基，和任选地被1至2个选自OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H的取代基所取代的C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，Rj和Rk可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子的作为环成员，且任选地被氧代基取代；各个Ri独立地选自下组：–OH、C1-8烷基、C2-8烯基和C1-8卤代烷基，其中，每一个任选地被OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H所取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：李世杰，V·R·马里，R·辛格，杨菊，张朋烈，
申请(专利权)人：凯莫森特里克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US