一种硝苯地平A晶块状晶习及其控释片组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种硝苯地平A晶块状晶习及其控释片组合物，所述控释片组合物含有羟丙甲纤维素(HPMC)E30和本发明专利技术所述硝苯地平A晶晶习，其中，所述硝苯地平A晶形态为立方块状，其长、宽、厚度比为4‑1：2‑1：1，其粒径范围Dv（90）120‑240μm，且HPMC E30与硝苯地平质量比为2:1~3:1。本发明专利技术提供了一种硝苯地平块状晶习和以近似恒定速率释放的硝苯地平控释片的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
一种硝苯地平A晶块状晶习及其控释片组合物
本专利技术涉及一种硝苯地平A晶块状晶习及其控释片组合物，属于制药

技术介绍
硝苯地平是第一代二氢吡啶类钙拮抗剂，为治疗高血压、心绞痛的畅销药之一。目前国内上市的硝苯地平控释制剂品种较少，质量也不稳定，国内外现已上市的硝苯地平控释片多为基于渗透泵原理的双层片或凝胶骨架原理的单层片。双层渗透泵型片由含药层与控释层组成，外覆刚性半透膜层，经激光打孔后，再经薄膜包衣而得，其生产工艺复杂，对生产设备和生产环境的要求较高，存在以下缺点：（1）由于释放机理，主药往往不能完全通过释药小孔，为达到理论疗效，需过量投药（如投料量是理论用量的110%），多余的10%药物仅为理论最大主药损失量，不同药片间存在释放差异；（2）释药小孔易受饮食等因素的影响，造成堵塞，存在不能完全释药的风险；（3）半透膜包衣过程需用到有机溶剂（如丙酮）溶解包衣材料，有机溶剂的使用对生产条件和劳动保护提出了挑战并增加了企业对有机溶剂蒸汽处置的风险和成本负担。因此，双层渗透泵型片工艺复杂，生产周期长，不利于环保、生产成本偏高且存在过量投料及制剂释放差异的风险。凝胶骨架片解决了双层渗透泵型控释片的生产周期长、过量投料及环境风险等问题，现有的骨架片多采用高粘度的缓控释材料（如高粘度的羟丙甲纤维素），在产品制备中由于多采用湿法制粒，但是高粘度的羟丙甲纤维素与粘合剂/润湿剂接触并水化后粘性强，极易团聚、结块，从而导致原辅料分布的均匀性风险，操作窗口很窄，操作重现性较差，存在药物批内、批间释放差异大，质量不稳定等问题。专利技术专利CN201210249011公开了双层控释片的组合物及其制备方法，解决双层渗透泵控释制剂双层颜色易混合，不便于打孔和制粒过程避免使用有机溶剂的问题，但仍需二次制粒，二次压片，激光打孔并采用丙酮溶剂包衣，制备工艺繁杂并带来环保压力；CN201710492654采用高粘度的羟丙甲纤维素（HPMCK4M）与硝苯地平等特定用量的原辅料混合并制成亲水凝胶骨架片，从而达到了缓释的目的，此方法采用了制剂常规的技术手段，较双层控释片工艺简单、成本相对较低，但是仍不能避免高粘度羟丙甲纤维素带来的操作窗口狭窄以及连续生产时湿法制粒机“湿热蓄积”作用带来的高粘度羟丙甲纤维素粘性变化导致的亚批间产品差异的问题。越来越多的研究表明，药物制剂的制备过程中除了需要限定原料药的晶型、粒度分布等指标，还需要重点关注原料药的粒子形态指标。不同形态的原料药颗粒往往会呈现出不同的流动性、填充性等特征，会影响下游制剂过程中原辅料混合、制粒等工序，进而影响片剂成品的质量稳定性。例如球形、块状颗粒的流动性和对压力的耐受性远优于针状颗粒，片状、鳞状颗粒流动性差，并且在制剂工艺过程中易发生破碎（如压片工序）、聚集析出（如混合工序）等不良现象。此外，药物的形态还会影响药物的溶解速率，同样粒度的块状颗粒的溶解速率通常要小于片状颗粒的溶解速率。通过调控药物的形态来实现药物溶出行为的精准控制，已引起越来越多科研人员及单位的重视。（粒子大小与形状对不溶性药物表面特定溶出速率的影响[J].国外医学.药学分册,1996(02):120.）目前，市售的硝苯地平原料药的颗粒形态多为不规则的块状晶习，单个晶体外观多呈现为破碎状态，晶体表面粗糙不平且存在较多断面。不同批次间晶体形态差异大，导致制剂体外溶出速率难以稳定控制，严重影响了其缓释制剂的产业化进程。常规技术手段多通过对硝苯地平粒度、晶型的优化与调整来实现原料溶出速率的控制，而对原料晶体形态调控研究较少。研究发现，通过对硝苯地平晶习的调控，可有效实现溶出速率的调控。此外，硝苯地平晶习的调控也可降低下游制剂产业的生产控制成本，是未来硝苯地平缓释片制备的优选方向之一。
技术实现思路
专利技术目的：提供一种满足制剂工艺需求的硝苯地平A晶块状晶习，及其控释组合物以及相关的原料和制剂的制备工艺，以解决市售硝苯地平晶体形态差、制剂溶出速率调控难度大以及现有硝苯地平控释片制备工艺复杂和释放存在差异等问题。为了达到上述目的，申请人对硝苯地平原料药的晶体形态进行了系统的研究，通过对不同形态硝苯地平晶体的从制剂制备、体外溶出等多角度的比对，意外地发现通过控制硝苯地平的A晶型的形态和粒径，获得了一种硝苯地平A晶晶习，其三维尺寸特征满足长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，粒度Dv(90)介于120-240μm，结合特定比例范围的低粘度HPMC（如E30），所制备的药物组合物能够达到控释效果。在对硝苯地平控释制剂的研究过程中发现，由于硝苯地平水中溶解度较低（11μg/ml），市售骨架片产品往往加入高粘度的羟丙甲纤维素（HPMC），利用其水化后形成凝胶包裹并延缓主药的释放，用量一般为10-80%；而低粘度的HPMC水化速率快，往往作为粘合剂使用，根据不同粘度级别，2%~20%的浓度可作为片剂膜包衣溶液。根据辅料手册（R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005.）描述，作为湿法制粒片剂粘合剂的低粘度HPMC用量通常为2%，高粘度HPMC的使用浓度为10~80%（W/W）。低粘度的HPMC水化速率快，不易出现高粘度HPMC使用时物料结团操作窗狭窄的风险。本专利技术试验过程中意外的发现，特定晶习的硝苯地平A晶，和超出常规用量范围的HPMC的低粘度型号（E30），达到了很好的控释效果，避免了应用高粘度HPMC的风险或双层渗透泵原理制剂的高技术复杂度的要求。体外溶出试验结果证明所得的片子在多个介质中溶出均与参比制剂一致。本专利技术技术不仅处方组成简单，工艺简化，制剂稳定性高，解决了释放差异大的问题，批内批间溶出均一，辅料易得，便于商业化生产。实验结果表明，本专利技术中的硝苯地平控释片在0-24小时零级释放。该组合物为硝苯地平控释片溶出速率的调控和达到生物等效性提供了有效的解决方案。本专利技术通过以下技术方案得以实现：本专利技术所述硝苯地平A晶块状晶习制备工艺，以普通市售硝苯地平为原料，经溶解、脱色、过滤、超声诱导析晶、结晶后得到特定块状晶习的硝苯地平A晶产品，具体包括以下步骤：第一步将硝苯地平加入甲醇水溶液中，溶液固液比为0.04g/g～0.06g/g，在40～50℃下连续搅拌溶解30～60分钟；第二步向结晶器中流加纯化水，流加速率为0.1～2.0mL/min，当溶液中水的质量分数为20%～30%时，停止流加纯化水，之后加入活性炭脱色，过滤，将滤液移入结晶器中并保温在40～50℃，引入超声波诱导析晶，超声频率为25-40KHz，降温至20～30℃后保温养晶1～2小时；之后停止超声，继续降温至5～10℃，开启超声，超声频率为20-33KHz，并养晶2～4h；第三步过滤，用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥，得到块状晶习的硝苯地平A晶产品，其晶体三维尺寸特征满足长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，且其粒度Dv(90)介于120-240μm。第一步所述的甲醇水溶液，水在甲醇水溶液中的质量分数为5%～15%。第本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硝苯地平A晶块状晶习，其特征在于，其长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，粒度Dv(90)在120-240μm范围。/n

【技术特征摘要】
1.一种硝苯地平A晶块状晶习，其特征在于，其长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，粒度Dv(90)在120-240μm范围。


2.权利要求1所述硝苯地平A晶块状晶习的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步将硝苯地平加入甲醇水溶液中，溶液固液比为0.04g/g～0.06g/g，在40～50℃下连续搅拌溶解30～60分钟；
第二步向结晶器中流加纯化水，流加速率为0.1～2.0mL/min，当溶液中水的质量分数为20%～30%时，停止流加纯化水，之后加入活性炭脱色，过滤，将滤液移入结晶器中并保温在40～50℃，引入超声波诱导析晶，超声频率为25-40KHz，降温至20～30℃后保温养晶1～2小时；之后停止超声，继续降温至5～10℃，开启超声，超声频率为20-33KHz，并养晶2～4h；
第三步过滤，洗涤，干燥，得到块状晶习的硝苯地平A晶晶习，其长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，且其粒度Dv(90)在120-240μm范围。


3.根据权利要求2所述硝苯地平A晶块状晶习的制备方法，其特征在于，第一步所述的甲醇水溶液，水在甲醇水溶液中的质量分数为5%～15%。


4.根据权利要求2所述硝苯地平A晶块状晶习的制备方法，其特征在于，第二步所述的纯化水，其电导率介于3.6μs/cm～4.5μs/cm；所述的降温速率为0.1～0.2℃/min。


5.根据权利要求2所述硝苯地平A晶块状晶习的制备方法，其特征在于，第三步所述洗涤溶剂，为水、甲醇、乙醇中的一种溶剂或其中两种溶剂的混合溶剂，所述的干燥，其条件是40～60℃温度，常压，干燥时间8～12小时。


6.权利要1所述硝苯地平A晶块状晶习组合物，其特征在于，含有所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：金栋霞，王冠，侯铁强，孙详彧，邹韬博，
申请(专利权)人：迪沙药业集团有限公司，迪嘉药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37