一种复合支架及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种复合支架及其制备方法和应用，该复合支架包括支架基体、载药微球和海藻酸盐层，支架基体具有三维多孔结构，载药微球固定于支架基体的表面和孔道中，海藻酸盐层覆设于载药微球和支架基体的表面；载药微球包括载体微球和负载于载体微球上的药物，药物包括骨修复药物和/或生长因子，载体微球的原料包括可降解聚酯和介孔硅酸钙。该复合支架结构稳定，具有良好的药物缓释性能和成骨分化能力，能有效促进骨组织的修复和重建。

【技术实现步骤摘要】
一种复合支架及其制备方法和应用
本专利技术涉及生物医学工程和生物医用材料
，尤其是涉及一种复合支架及其制备方法和应用。
技术介绍
随着医学、药学以及生物学等学科的不断发展，针对各种疾病的新药层出不穷，但是如何让药物在体内持续稳定的释放依旧是个难题。无论是口服给药还是静脉注射，血药浓度的变化都会出现“峰谷”现象，药物浓度太高会导致较大的毒副作用，而太低则达不到治疗效果。新兴的生物活性大分子药物尽管高效，但生物半衰期短，容易失活，同样也是困扰药物开发者的难题。采用适当的生物材料将药物包埋或吸附，形成药物控释系统，植入到骨组织“病灶”部位，进行局部给药，这种载药系统称为药物控释系统，能够为这些问题提供有效的解决途径。高分子微球通常指直径在纳米至微米尺度，形状为球形的高分子聚集体。高分子微球以其可设计性和多功能性吸引了越来越多科学工作者的兴趣，并在组织修复与再生领域得到广泛的研究与应用。目前应用于微球的材料主要分为无机材料、天然高分子材料及合成的高分子材料。其中人工合成的可降解高分子材料可以通过改变其原材料化学组成、材料结构及表面性质等，来设计其生物应答特性。但是，由于微球本身的形状、尺寸等，使得微球不适于单独用于骨修复场合。自载药微球技术被研究以来，其体内性能研究离不开与凝胶体系或支架材料的复合，而现有技术制得的含微球复合支架，通常存在载药微球和支架材料的结合不牢固的问题。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种复合支架及其制备方法和应用。本专利技术的第一方面，提供一种复合支架，包括支架基体、载药微球和海藻酸盐层，所述支架基体具有三维多孔结构，所述载药微球固定于所述支架基体的表面和孔道中，所述海藻酸盐层覆设于所述载药微球和所述支架基体的表面；所述载药微球包括载体微球和负载于所述载体微球上的药物，所述药物包括骨修复药物和/或生长因子，所述载体微球的原料包括可降解聚酯和介孔硅酸钙。根据本专利技术实施例的复合支架，至少具有如下有益效果：该复合支架通过载药微球、海藻酸盐层与支架基体复合而成，其中，载药微球的加入，可提高支架的力学性能和骨诱导效果，还具有良好的载药释药性能，具体地，载药微球的载体微球原料包括可降解聚酯和介孔硅酸钙，介孔硅酸钙具有有序的孔结构和大比表面积，使其可有效装载药物，且介孔硅酸钙的降解速率快，其降解释放出的钙离子有利于维持海藻酸盐层的交联状态和力学强度；在载药微球和支架基体的表面覆设海藻酸盐层，可进一步延缓药物的释放速率，且能防止载药微球从支架基体上脱落，提高载药微球和支架基体的结合稳定性；通过以上载药微球、海藻酸盐层与支架基体，可有效延缓药物的释放速率，且具有成骨分化能力，能有效促进骨组织的修复和重建，可弥补由于载药微球本身的形状和尺寸影响，不适合单独用于骨修复，以及脱细胞基质只能提供药物的短期释放，无法长效释放药物以持续刺激“病灶”部位，导致脱细胞基质也难以单独治疗缺损组织的缺陷。根据本专利技术的一些实施例，所述可降解树脂选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚3-羟基烷酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)、聚三亚甲基碳酸酯、聚丁二酸丁二酯中的至少一种；优选地，所述可降解聚酯的分子量为1.0～6.0万道尔顿。根据本专利技术的一些实施例，所述介孔硅酸钙由包括以下步骤的制备方法制得：将模板剂溶于水中，而后在搅拌状态下依次加入硅源和钙源，搅拌反应，而后进行固液分离取固体产物，再经清洗、干燥、煅烧制得。其中，模板剂可采用十六烷基三甲基溴化铵和氢氧化铵，硅源可采用正硅酸乙酯，钙源可采用四水硝酸钙。具体可按以下方法制成：将5～8g十六烷基三甲基溴化铵和10～15ml氢氧化铵溶解于400～800mL去离子水中，40℃搅拌条件下顺序间隔30min加入28～35mL正硅酸乙酯和30～35g四水硝酸钙，加入完全后，继续搅拌3h，产物经过滤收集，分别用去离子水和乙醇洗涤3次；然后，收集粉末在60℃下干燥过夜，并在500～700℃下煅烧2～4h。根据本专利技术的一些实施例，所述药物选自骨形态发生蛋白-2(BMP-2)、骨形态发生蛋白-7(BMP-7)、血管内皮生长因子(VEGF)、阿仑膦酸钠、柚皮甙、白藜芦醇中的至少一种；进一步优选地，所述载药微球的载药率为40～80％，其药物释放周期为28～42天。根据本专利技术的一些实施例，所述载药微球由乳化溶剂挥发法制得。优选地，所述载药微球由包括以下步骤的制备方法制得：将药物与介孔硅酸钙混合，得到混合粉体；而后将所述混合粉体分散于可降解聚酯溶液中，得到共混液；再将所述共混液滴加到表面活性剂的水溶液中，而后进行固液分离，制得载药微球。其中，药物与介孔硅酸钙的质量比可控制在1：(4～10)；可降解聚酯溶液可采用可降解聚酯的二氯甲烷溶液；表面活性剂可采用聚乙烯醇、明胶、甲基纤维素、吐温等，表面活性剂的水溶液的浓度一般为10～30mg/ml；制得载药微球后可用270～1600目不锈钢筛网分离出目标粒径的载药微球。根据本专利技术的一些实施例，所述支架基体选自脱细胞基质。根据本专利技术的一些实施例，所述脱细胞基质由骨组织器官经脱细胞处理，再经超临界二氧化碳萃取制得；优选地，所述脱细胞基质由包括以下步骤的制备方法制得：将骨组织器官用含乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液进行脱细胞，而后用含十二烷基硫酸钠的Tris缓冲液浸泡，再用PBS缓冲溶液进行洗涤，最后进行超临界二氧化碳萃取制得；进一步优选地，所述超临界二氧化碳萃取的萃取压力为15～20MPa，萃取温度为35～40℃，优选萃取温度为37℃。骨组织器官可选用松质骨、皮质骨中的至少一种，具体可采用来源于人、猪、狗、兔等的松质骨和皮质骨，如可采用2～16周奶牛上肢软骨下区骨小梁，且在进行脱细胞处理前，可先进行清洗，具体可采用高压水清洗。具体地，脱细胞基质制备时，可将骨组织器官在室温下依次用含0.1～0.3％乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液脱细胞1～2h，含0.1～0.4％十二烷基硫酸钠的10mMTris缓冲液浸泡6～10h，用PBS多次洗涤，直到没有气泡；再进行超临界二氧化碳萃取，具体可设置最小压力为6～8MPa，最大压力为15～20MPa，系统温度为35～40℃；具体在最大压力下暴露10～15min，流速为10kg/h，随后在5～10min内降至常压。通过设置最小压力，以保证在处理过程中二氧化碳一直处于超临界状态。采用脱细胞基质作为支架基体，其具有优秀的生物相容性，保留了天然骨ECM的生物化学成分、生物物理结构和机械性能，能作为诱导模板提供各种结构、力学和生物学信号指导MSCs的存活、增殖和正确分化。本专利技术的第二方面，提供本专利技术第一方面所提供的任一种复合支架的制备方法，包括以下步骤：S1、将载药微球与支架基体混合，以使所述载药微球覆于所述支架基体的表面和填充于所述支架基体的孔道中，在37～55℃条件下保温至所述载药微球粘结在所述支架基体上，制得含载药微球的支架；S2、在所述含载药微球的支架浸泡于海藻酸盐溶液中，取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种复合支架，其特征在于，包括支架基体、载药微球和海藻酸盐层，所述支架基体具有三维多孔结构，所述载药微球固定于所述支架基体的表面和孔道中，所述海藻酸盐层覆设于所述载药微球和所述支架基体的表面；所述载药微球包括载体微球和负载于所述载体微球上的药物，所述药物包括骨修复药物和/或生长因子，所述载体微球的原料包括可降解聚酯和介孔硅酸钙。/n

【技术特征摘要】
1.一种复合支架，其特征在于，包括支架基体、载药微球和海藻酸盐层，所述支架基体具有三维多孔结构，所述载药微球固定于所述支架基体的表面和孔道中，所述海藻酸盐层覆设于所述载药微球和所述支架基体的表面；所述载药微球包括载体微球和负载于所述载体微球上的药物，所述药物包括骨修复药物和/或生长因子，所述载体微球的原料包括可降解聚酯和介孔硅酸钙。


2.根据权利要求1所述的复合支架，其特征在于，所述可降解树脂选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚3-羟基烷酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)、聚三亚甲基碳酸酯、聚丁二酸丁二酯中的至少一种；优选地，所述可降解聚酯的分子量为1.0～6.0万道尔顿。


3.根据权利要求1所述的复合支架，其特征在于，所述介孔硅酸钙由包括以下步骤的制备方法制得：将模板剂溶于水中，而后在搅拌状态下依次加入硅源和钙源，搅拌反应，而后进行固液分离取固体产物，再经清洗、干燥、煅烧制得。


4.根据权利要求1所述的复合支架，其特征在于，所述药物选自骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-7、血管内皮生长因子、阿仑膦酸钠、柚皮甙、白藜芦醇中的至少一种；优选地，所述载药微球的载药率为40～80％。


5.根据权利要求1所述的复合支架，其特征在于，所述载药微球由乳化溶剂挥发法制得；优选地，所述载药微球由包括以下步骤的制备方法制得：将药物与介孔硅酸钙混合，得到混合粉体；而后将所述混合粉体...

【专利技术属性】
技术研发人员：许为康，王丽艳，
申请(专利权)人：广东省医疗器械研究所，
类型：发明
国别省市：广东;44