新的环氧多烯两性大环内酯及用于纯化纳他霉素的方法技术

本发明专利技术涉及用于纯化纳他霉素的方法、环氧多烯两性大环内酯、包含所述多烯两性大环内酯的组合物以及用于制备所述多烯两性大环内酯的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的环氧多烯两性大环内酯及用于纯化纳他霉素的方法
本专利技术涉及用于纯化纳他霉素的方法、环氧多烯两性大环内酯、包含所述多烯两性大环内酯的组合物以及制备所述多烯两性大环内酯的方法。专利技术背景纳他霉素(结构式(I)，游霉素，C33H47NO13，CAS号7681-93-8，(1R,3S,5R,7R,8E,12R,14E,16E,18E,20E,22R,24S,25R,26S)-22-[(3-氨基-3,6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1,3,26-三羟基-12-甲基-10-氧代-6,11,28-三氧杂三环[22.3.1.05,7]二十八碳-8,14,16,18,20-五烯-25-羧酸(1R,3S,5R,7R,8E,12R,14E,16E,18E,20E,22R,24S,25R,26S)-22-[(3-amino-3,6-dideoxy-β-D-mannopyranosyl)oxy]-1,3,26-trihydroxy-12-methyl-10-oxo-6,11,28-trioxatricyclo[22.3.1.05,7]octacosa-8,14,16,18,20-pentaene-25-carboxylicacid))是一种全反式环氧多烯两性大环内酯类抗真菌药，用于治疗眼睛周围的真菌感染。这包括眼睑、结膜和角膜的感染。纳他霉素还在食品工业中用作奶酪等乳制品的防腐剂，还用作香肠等肉制品和水果的防腐剂。由于多种原因，例如原子效率的优化、废物的最小化以及避免污染物的有害副作用，获得高纯度天然产生的分子至关重要。特别是对于制药应用，纯度要求很高，纳他霉素也不例外。纳他霉素是通过细菌纳塔尔链霉菌(Streptomycesnatalensis)发酵产生的，在发酵之后通常以板状晶体的形式获得产物。与纳他霉素相关的问题之一涉及其在水性环境中的低溶解度以及由此产生的事实，即水性制剂为悬浮液形式。纳他霉素晶体以其原始形式迅速沉淀，这使纳他霉素悬浮液不易使用，并且难以均匀分配。WO2006/045831描述了通过在低pH或高pH下溶解，然后将pH重新设定为中性以产生小的针状晶体，来在水性环境中重结晶。后面的重结晶过程非常适合于工业规模的应用，并通过晶体形态解决了不希望的纳他霉素悬浮液快速沉降的问题。进一步地或替代地，关于纯度的改进在理论上可以通过色谱技术来实现。不幸的是，如上所述，(制备)色谱纯化中的主要问题是纳他霉素在水性环境中的低溶解度。因此，不能达到足够高的浓度，结果是不可能设计出得到进一步纯化的纳他霉素的有效方法。尽管在科学文献中已报道了色谱方法，但所有方法均旨在检测和定量各种样品中的纳他霉素，并且这些方法都不具有制备属性。因此，这些方法从未公开过将较大浓度的纳他霉素应用于色谱材料，也没有任何暗示表明如何才能实现将较大浓度的纳他霉素应用于色谱材料。实际上，以上文献公开了纳他霉素的浓度范围为0.02至1mg/L，这甚至远低于那他霉素在中性pH值下在水中的溶解度(约40mg/L)。有可能获得更高浓度溶解的纳他霉素，但是这需要添加大量的有机溶剂，例如在WO2004/105491、WO95/07998中以及在H.Brik的‘AnalyticalProfilesofDrugSubstances’(1981)10,513-561中所述。同样的问题也阻止了存在于纳他霉素样品中的化合物的分离、制备、鉴定和分析，这些化合物的含量极低，但迄今仍未检测到，或者根据纳他霉素的来源或生产过程，甚至可能不存在。获得此类化合物将是进行进一步分析的理想工具，不仅有助于了解和优化纳他霉素产品，而且在适用时还有助于其生产工艺。本专利技术通过提供与羧酸的金属盐结合的纳他霉素的液体溶液用于色谱纯化工艺中，来寻求克服上述问题。此外，本专利技术涉及分离和鉴定纳他霉素中可能存在的迄今未知的痕量化合物。专利技术详述在本说明书和所附权利要求书中，词语“包含(comprise)”、“包括(include)”和“具有(having)”以及诸如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”和“包括(including)”的变体应进行包括性的解释。在上下文允许的情况下，这些词意在传达这样的含义：可能包含其他未明确叙述的要素或整数。在本文中使用时，“一”、“一种”和不使用数量词的情形表示“一个或多于一个”或“一种或多于一种”(即一个/种或至少一个/种)的所述语法对象。在本专利技术的上下文中，术语“溶液”是指其中一种组分(或组分的混合物)溶解在另一种组分(或组分的混合物)中的组合物。当一种组分(或组分的混合物)没有(完全)溶解，即部分溶解在另一种组分(或组分的混合物)中时，该组合物称为“悬浮液”。例如，将其中那他霉素完全溶解的包含999.98g水和0.02g那他霉素(即20ppm)的组合物称为那他霉素在水中的(20ppm)溶液，而将其中那他霉素部分溶解的包含999.8g水和0.2g那他霉素(即200ppm)的组合物称为那他霉素在水中的(200ppm)悬浮液。在本专利技术的上下文中，溶液被定义为液体混合物，其在3000rpm下离心至少10分钟后产生团粒和上清液，除去上清液并干燥后的团粒物不超过离心前起始溶液重量的0.001％。在第一方面，本专利技术提供了一种用于纯化纳他霉素的方法，该方法包括将包含粗制纳他霉素、羧酸的金属盐和水的组合物混合，并将所得混合物进行色谱法，由此收集级分并将包含纳他霉素的所选级分合并，其中所述粗制纳他霉素的量为所述组合物的总重量的1g/kg至100g/kg，并且其中所述羧酸的金属盐的浓度为0.1mol/L至5mol/L。在本专利技术的上下文中，通过色谱法纯化纳他霉素不是简单的。尽管可以设想或已知各种色谱方法，但是这些方法是为分析目的而开发的，并且涉及以非常低的浓度应用样品。后者对于纳他霉素在中性pH下在水性体系中的低溶解度来说非常重要。对于纳他霉素的制备级色谱纯化来说，这些方法不适合，因为那他霉素的最大量太低而无法分离出定量的量。没有已知的方法可以在水性体系中(即在不包含会对色谱分离或甚至色谱材料本身产生不利影响的组分(例如有机溶剂、强酸或强碱)的体系中)在合适的pH值下以高浓度溶解纳他霉素。尽管纳他霉素与高浓度的羧酸的金属盐的结合是已知的，但均是出于不同的目的和/或不是以水溶液的形式。例如，CN105342987公开了一种用于治疗口腔溃疡的包含各种组分(包括纳他霉素和山梨酸钾)的凝胶。在EP2749166、US5,738,888、WO2009/010547和P.Onsberg等人的(Sabouradia(1978)16，39-46)中也描述了使用相同的组合或羧酸的其他金属盐控制真菌的生长，后者与多达60％的二甲基亚砜组合。通过施加相对较高浓度的羧酸的金属盐，例如0.1mol/L至10mol/L或0.5mol/L至5mol/L或1mol/L至2.5mol/L，纳他霉素以高浓度溶解，例如1g/L至100g/L，或2g/L至75g/L或5g/L至60g/L。在20±2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于纯化纳他霉素的方法，包括将包含粗制纳他霉素、羧酸的金属盐和水的组合物混合，并将所得混合物进行色谱法，由此收集级分并将包含纳他霉素的所选级分合并，其中所述粗制纳他霉素的量为所述组合物的总重量的1g/kg至100g/kg，并且其中所述羧酸的金属盐的浓度为0.1mol/L至5mol/L。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180816 EP 18189250.61.一种用于纯化纳他霉素的方法，包括将包含粗制纳他霉素、羧酸的金属盐和水的组合物混合，并将所得混合物进行色谱法，由此收集级分并将包含纳他霉素的所选级分合并，其中所述粗制纳他霉素的量为所述组合物的总重量的1g/kg至100g/kg，并且其中所述羧酸的金属盐的浓度为0.1mol/L至5mol/L。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合在30℃至130℃的温度下进行，其中所述温度保持10至200分钟。


3.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述金属是碱金属或碱土金属。


4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述羧酸是乙酸、苯甲酸、柠檬酸、甲酸、乳酸、丙酸、山梨酸或其混合物。


5.根据权利要求4所述的方法，其中所述羧酸是山梨酸。


6.式(II)的(1R,3S,5R,7R,8E,12R,14Z,16E,18E,20E,22R,24S,25R,26S)-22-[(3-氨基-3,6-双脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1,3,26-三羟基-12-甲基-10-氧代-6,11,28-三氧三环-[22.3.1.05,7]二十八碳-8,14,16,18,20-五烯-25-羧酸或其盐。





7.一种包含纳他...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大·露西雅·莱昂纳德斯·迪沙托，彼得·菲利普·兰克豪斯特，维勒布鲁尔德斯·伯纳德斯·范谢平根，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL