A21G人胰岛素的热稳定制剂制造技术

本发明专利技术涉及可注射水溶液形式的组合物，其pH为7.2至8.0(7.2＜pH＜8.0)并且其包含至少A21G人胰岛素，所述组合物旨在用于治疗糖尿病的方法，特征在于所述组合物在餐前以推注施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】A21G人胰岛素的热稳定制剂本专利技术涉及可注射水溶液形式的组合物，其pH为7.2至8.0，其包含至少A21G人胰岛素。所述组合物具有提高的物理和/或化学稳定性，特别是在40和50℃下。自20世纪80年代初以来，通过基因工程产生的人胰岛素及其类似物已彻底改变了需要基于胰岛素治疗的糖尿病患者的治疗。通过选择迅速或基础的胰岛素以及通过选择注射装置(例如预填充笔或泵)可进一步改善顺应性和治疗。在大多数发达国家，获得胰岛素是容易的，并且患有糖尿病的人通常可过“正常”的生活。所有当前销售的胰岛素必须在2至8℃的温度下储存。首次使用之后，大多数胰岛素可在30℃的最高温度下储存约1个月(Grajoweretal.DiabetesCare2003，26，2665-2669)。当使用泵型的注射装置时，包含胰岛素的储器可与温度大于30℃的表面接触。在使用其储器置于皮肤下的可植入泵时，情况尤其如此。本专利技术旨在解决的问题之一可以是开发热稳定的胰岛素制剂，特别是在高于30℃的温度下，并且特别是在37℃左右的温度下。另外，在世界上的某些地区，一天中平均温度为约25℃，并且可非常经常地超过30℃，并且甚至局部达到40℃至45℃。使用在一些炎热国家中常见的陶制罐使得可将平均温度降低3至8℃，但这通常不足以使基于胰岛素的组合物储存超过一个月(Ogleetal.al.Diabet.Med.2016，33，1544-1553)。因此，在某些情况下，由于胰岛素的价格和维持冷链的问题，其对于部分群体来说难以获得。这在以下地区的情况下尤其明显：所述地区生活水平低、气候炎热甚至热带气候和/或远离受益于使得胰岛素能够良好保存的基础设施的中心地区。因此，待解决的问题之一是：借助于在高温下具有提高的稳定性的胰岛素制剂(特别是与当前销售的胰岛素相比)来改善更多数量患者对胰岛素的获取。如果该制剂可以是便宜的，则也是有利的。在相对长的时间段内热稳定的胰岛素制剂也可用于没有电的区域、战区或自然灾害的情况。已知胰岛素的化学和物理稳定性可部分取决于其一级结构或序列、pH和赋形剂的性质。作为选自商业化产品的实例，可提及以下产品。人胰岛素，在小瓶中销售并在pH7.4下配制，由于其物理上不稳定，因此不可能获得在40℃下稳定3周以上的制剂。因此，在此期间之后，不再遵守欧洲药典对胰岛素的规范。特别地，化学聚集体的水平快速超过2％，并且回收率少于90％。在50℃下，基于化学稳定性，人胰岛素在数天之后不稳定。在50℃下的物理稳定性小于两周。制造商建议将该产品在不超过30℃的温度下储存最多31天。赖脯胰岛素，人胰岛素的类似物并且在pH7.4下配制，其B28位为赖氨酸残基并且B29位为脯氨酸残基，是以名称销售的餐时胰岛素，并且在50℃下物理稳定小于一周。制造商建议将该产品在不超过30℃的温度下储存最多28天。谷赖胰岛素，人胰岛素的类似物并且在pH7.3下配制，其B3位为赖氨酸残基并且B29位为谷氨酸残基，是以名称销售的餐时胰岛素。制造商建议将该产品在不超过25℃的温度下储存最多28天。甘精胰岛素，人胰岛素的类似物并且在pH4.0下配制，其A21位为甘氨酸残基并且B30和B31位为两个精氨酸残基，是以名称销售的基础胰岛素，并且在50℃下物理稳定小于一周。制造商建议将该产品在不超过30℃的温度下储存最多28天。许多研究已经集中于赋形剂在提高包含胰岛素的组合物的稳定性中的作用。更具体地，其描述了锌和防腐剂在这方面可发挥重要作用。有关胰岛素稳定性的综述，可参考BrangeJ.etal.的以下出版物：-InsulinStructureandStability.In：WangY.J.，PearlmanR.(eds)StabilityandCharacterizationofProteinandPeptideDrugs.PharmaceuticalBiotechnology，vol5.Springer，Boston，MA)1993，-ChemicalStabiliyofInsulin.1.PharmaceuticalResearch1992，9，715-726，-ChemicalStabilityofInsulin.2.PharmaceuticalResearch1992，9，727-734，-ChemicalStabilityofInsulin。3。Acta.Pharm.Nord.1992，4，149-158，-ChemicalStabilityofInsulin.4.Acta.Pharm.Nord.1992，4，209-222.已知的人胰岛素化学降解途径特别是B3和A21处天冬酰胺的脱酰胺作用、共价聚集体的形成以及二硫键的断裂和重排。这些降解模式至少部分取决于制剂的pH和赋形剂的存在。在酸性pH下，A21处的脱酰胺作用是主要的，而在中性pH下，B3处的脱酰胺作用则更大。关于物理稳定性，已知胰岛素可形成原纤维或聚集体，特别是通过加热或摇动。由于这些原纤维或聚集体可具有免疫原性，因此必须避免它们。在高于30℃的温度下，特别是在40和/或50℃的温度下，在较长的时间段内获得物理和化学稳定的胰岛素是一个挑战，因为化学降解以及原纤维或聚集体的形成归因于不同的现象，其机制、动力学和触发因素并不全是已知的。实际上，即使已知由胰岛素降解产生的主要杂质，也仍然有许多不能确定并且因此由未知机制引起的杂质。理解一些降解模式使得可提供用于提高物理和/或化学稳定性的某些解决方案。然而，迄今为止尚未公开具有实际利益的显著改善，特别是导致在40℃下超过1个月的物理稳定性并且允许至少餐后胰岛素治疗。在这种情况下，将非常令人感兴趣的是在高于30℃的温度(例如40和50℃)下具有良好的物理和/或化学稳定性的餐时胰岛素制剂。特别地，与当前销售的所有产品相比，具有以下特征的“热稳定”餐时胰岛素制剂将是非常有利的产品：-具有在40℃下至少一个月以及在50℃下至少两周的物理和化学稳定性，-与抗微生物防腐剂良好的相容性，-可在小瓶(瓶)和/或药筒中使用，-在相同浓度下与人胰岛素类似的药代动力学谱，以及-容易制备。出乎意料的是，本申请人已经开发了pH为7.2至8.0的包含A21G人胰岛素的可注射水溶液形式的组合物，其具有在40℃下至少3周和/或在50℃下至少一周的物理和/或化学稳定性。应注意，pH值的测量精度为±0.1。根据一个实施方案，组合物的pH为7.2至8.0。根据另一个实施方案，组合物的pH为7.2至7.8。根据又一个实施方案，组合物的pH为7.2至7.6。根据一个实施方案，组合物在40℃下至少一个月(即4周)以及在50℃下至少两周物理和/或化学稳定。根据一个实施方案，组合物在40℃下至少一个月以及在50℃下至少两周物理稳定。根据一个实施方案，组合物在40℃下至少一个月(即4周)以及在50℃下至少两周化学稳定。根本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.可注射水溶液形式的组合物，其pH为7.2至8.0(7.2≤pH≤8.0)，所述组合物包含至少A21G人胰岛素。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180713 FR 18564791.可注射水溶液形式的组合物，其pH为7.2至8.0(7.2≤pH≤8.0)，所述组合物包含至少A21G人胰岛素。


2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于A21G人胰岛素的浓度为40至1000U/mL(40U/mL≤A21G人胰岛素浓度≤1000U/mL)。


3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于A21G人胰岛素的浓度为100U/mL。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于A21G人胰岛素的浓度为300U/mL。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其特征在于锌盐浓度为50至600μM/100U/mLA21G胰岛素。


6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于锌盐浓度为230μM/100U/mLA21G胰岛素。


7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物还包含酚类防腐剂，所述酚类防腐剂特别地选自苯酚和间甲酚。


8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于酚类防腐剂的浓度为15至100mM。


9.根据权利要求7或8所述的组合物，其特征在于所述酚类防腐剂是苯酚。


10.根据权利要求7至9中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈友平，法尼·迪洛伦佐，
申请(专利权)人：阿道恰公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR