作为蛋白降解剂杂环类化合物及其制备方法和医药应用技术

本发明专利技术公开了作为蛋白降解剂杂环类化合物及其制备方法和医药应用，具体地，本发明专利技术公开了式(Ⅰ)所示化合物及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为雄激素受体(AR)降解的应用。

【技术实现步骤摘要】
作为蛋白降解剂杂环类化合物及其制备方法和医药应用
本专利技术涉及式(Ⅰ)所示化合物及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为雄激素受体(AR)降解的应用。
技术介绍
前列腺癌(PCa)是最常见的癌症之一，在美国，它已超过肺癌成为发病率第一的男性癌症。前列腺癌在早期并无显著症状，因此一般患者被发现时已是晚期，会出现尿频、排尿困难、尿血、尿痛等症状，并可能转移至其他部位。2016年，我国新发前列腺癌患者数量为12万，预计至2030年，这一数字将上升至23.7万人，新发患者数量的年复合增长率为5％。也意味着未来10年，我国前列腺癌的发病率将进入高峰期，成为男性癌症第一杀手。由于早期诊断率较低，中国前列腺癌患者的死亡率远远高于发达国家。在美国，患病5年的患者生存率在98％以上，而同样的患者在中国生存率仅为50％。前列腺癌是雄激素依赖的肿瘤。雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长和疾病进展，因此内分泌治疗，如雄激素剥夺疗法(ADT)(手术去势/药物去势)是常规的治疗手段之一。ADT疗法在治疗初期具有显著的效果，但是随着药物的使用和疾病的进展，雄激素受体(AR)会发生突变，突变的AR对于低水平的雄激素更加敏感，从而使疾病进展为去势抵抗前列腺癌(CRPC)。有研究表明：几乎所有的晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后，最终都会进展为CRPC；此外高达30％的前列腺癌患者会在初步治疗的10年内转变为转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)。目前，临床确诊为早期局灶性前列腺癌的患者通常是能够治愈的，但确诊为无症状或轻微症状转移去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的患者，在临床上尚无治愈的选择。目前获批的用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌的口服药物，主要有阿比特龙和恩扎鲁胺。其中，阿比特龙为新型的雄激素生物合成抑制剂，它能够阻断睾丸、肾上腺或者肿瘤细胞内环境中雄激素的合成；恩扎鲁胺是一种雄激素受体拮抗剂，能够竞争性的抑制雄激素与受体的结合。此外，恩扎鲁胺与AR结合后，也可以进一步抑制AR的细胞核转运，从而阻断AR与DNA的相互作用。ADT疗法难以维持长期的疗效，原因在于CRPC仍依赖于AR信号传导轴以维持生长。AR的突变使传统作用于AR的小分子拮抗活性降低，甚至转变为AR激动剂，从而在临床上出现耐药的现象。而选择性的雄激素受体降解剂(SARD)能够降解雄性激素受体，从而彻底阻断雄激素受体信号传导的过程，会带来更多的受益。本专利技术主要依托于蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术，得到一类选择性的AR降解剂(SARD)。PROTAC技术主要依托于细胞内的泛素-蛋白酶体系统。该系统是细胞内的“清洁工”，泛素化系统的主要作用是将细胞中变性、变异或有害的蛋白泛素化。泛素化的蛋白质，则被细胞内部的蛋白酶体系统降解。PROTAC的设计思路在于：分子一端为靶标蛋白(如AR)相互作用片段，另一端为泛素-蛋白酶体(E3连接酶部分)相互作用片段，通过中间连接(Linker)，将两端连接成为一个嵌合型分子。PROTAC通过同时和靶标蛋白(AR)以及蛋白酶体系统相互作用，使得蛋白酶体和靶标蛋白(如AR)在空间上相互靠近，进而使得AR被泛素化而降解。小分子PROTAC技术于2008年被报道，目前仅有Arvinas公司的一个基于AR降解的小分子药物ARV-110(目前结构未知)处于临床一期研发阶段。目前PROTAC技术属于前沿领域，这类分子的详细作用机理仍不明确，但是有证据表明会远复杂于传统的小分子药物。初步研究认为：PROTAC通过形成“靶标蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元蛋白复合物而发挥其蛋白降解作用，涉及三体结合动力学问题。三元复合物的形成与“靶标蛋白-PROTAC”，“PROTAC-E3连接酶”这两种二元复合物形成存在竞争，因此PROTAC的效应强弱与其本身在细胞内的浓度不一定成线性关系(如存在hookeffect)。此外有研究表明：“靶标蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元复合物的稳定性是蛋白质降解效应的关键。这意味着PROTAC自身与靶标蛋白(如AR)的亲和力与PROTAC活性无关，PROTACLinker部分的微调，都有可能影响靶标蛋白-E3连接酶的蛋白-蛋白相互作用。综上所述，PROTAC的分子设计与传统的小分子设计截然不同，并无一定的规律可循。这也意味着：常见的药化改造策略(如有效片段的等效替换等)在这类分子的设计中不一定适用。例如，AlessioCiulli等人于2018年发表文章表明，对于某些靶标蛋白的降解，采用一些活性很弱的靶标蛋白作用片段，所衍生而成的PROTAC分子反而具有更强的蛋白降解活性(J.Med.Chem.2018,61,504-513)。目前本领域仍然需要开发具有新型结构的、用于AR降解的PROTAC分子。
技术实现思路
本专利技术提供了式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，环A选自3-9元杂环烷基和C3-9环烷基；R1选自OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)NH-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基或-C(＝O)NH-C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；R2选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和-C(＝O)-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或-C(＝O)-C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；R6、R7分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；或者，R6与R7连接在一起，形成一个3-12元杂环烷基或C3-12环烷基，所述3-12元杂环烷基或C3-12环烷基任选被1、2或3个Ra取代；或者，R7与环B连接在一起，形成一个3-12元杂环烷基、C3-12环烷基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，所述3-12元杂环烷基、C3-12环烷基、C6-10芳基或5-12元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；Ra分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；环B选自C6-10芳基和5-10元杂芳基；R3选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、苯基、萘基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；环C选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；R4、R5分别独立地选自H、NO2、卤素、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被1、2或3个卤素、OH、NH2取代；L1、L2、L3、L4分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、C1-6烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
20190929 CN 20191093491481.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，



其中，
环A选自3-9元杂环烷基和C3-9环烷基；
R1选自OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)NH-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基或-C(＝O)NH-C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
R2选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和-C(＝O)-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或-C(＝O)-C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
R6、R7分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
或者，R6与R7连接在一起，形成一个3-12元杂环烷基或C3-12环烷基，所述3-12元杂环烷基或C3-12环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
或者，R7与环B连接在一起，形成一个3-12元杂环烷基、C3-12环烷基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，所述3-12元杂环烷基、C3-12环烷基、C6-10芳基或5-12元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
环B选自C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R3选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、苯基、萘基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
环C选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R4、R5分别独立地选自H、NO2、卤素、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被1、2或3个卤素、OH、NH2取代；
L1、L2、L3、L4分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、苯基和5-9元杂芳基，所述C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、苯基或5-9元杂芳基任选被1、2或3个RL取代；
RL分别独立地选自H、卤素、OH、...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢唯强，陆洪福，吕永聪，曹敏，徐强，彭建彪，郭海兵，
申请(专利权)人：江西济民可信集团有限公司，上海济煜医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36