粒状组合物及其制造方法技术

本发明专利技术提供一种苦味受到抑制而易于服用的含有奥洛他定或其药学上允许的盐的粒状组合物、含有该粒状组合物的固体药物制剂、均质且高效地制造该粒状组合物的方法。且高效地制造该粒状组合物的方法。且高效地制造该粒状组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】粒状组合物及其制造方法


[0001]本专利技术涉及含有奥洛他定或其药学上允许的盐作为有效成分的粒状组合物、该粒状组合物的制造方法和使用该粒状组合物的制剂的制造方法等。

技术介绍

[0002]近年来，以改善患者的便利性为目的，针对现有的各种药物进行了新制剂的开发。提供符合患者需求的制剂不仅有助于提高患者对于治疗的满意程度，还有助于减轻辅助患者服药的人员的负担。
[0003]固体药物制剂中除了片剂之外，还存在胶囊剂、颗粒剂、散剂、干糖浆剂等，一般通过口服给药来服用。口服给药是最简便且通用性高的给药方法。但是，利用水、温水服用的制剂容易在口腔内感觉到作为有效成分的药物等的味道，存在不愉快的味道、苦味时，服用有时也变得痛苦。尤其是，让幼儿服用苦味强的制剂时，其本人不愿意服用，辅助服药的父母等有时也感到棘手。为了减轻这种问题，一般进行通过掩蔽不愉快的味道、苦味来提高服药顺从性的制剂化。
[0004]固体药物制剂之中，干糖浆剂是主要面向幼儿并添加甜味剂、香料而进行设计以易于服用的制剂。通常溶解于水来服用，与颗粒剂等相比含有更多的甜味剂等矫味剂的制剂不少。有效成分、添加剂呈现不愉快的味道、苦味时，进行了掩蔽这种味道并加强甜味的操作。
[0005]实际上，例如在苦味的情况下，即便再怎么掩蔽苦味，也难以完全消除苦味。尽管如此，根据进行掩蔽后残留的苦味程度，服药顺从性和服药辅助者的负担发生变化是确定的。因此，尽可能抑制苦味且开发并提供易于服用的制剂对于社会需求来说非常有意义。
[0006]此外，药物制剂对于服药者来说容量小时，负担变小。尤其是，在幼儿用干糖浆剂等的情况下，尽可能减少服用量时，通常不愿意服药的幼儿本人的顺从性会提高，服药辅助者的负担也得以减轻，故而优选。
[0007]奥洛他定具有抗过敏作用和抗炎症作用，因此，作为过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤疾病所伴有的瘙痒(湿疹
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皮炎、痒疹等)等的治疗剂，开发并已广泛使用含有其盐酸盐的制剂。作为该现有制剂的剂型，除了最先获批的片剂之外，还存在口腔内崩解片(OD片)、颗粒剂。关于颗粒剂，认为2岁以上且小于7岁的幼儿也可服用，但比颗粒剂更适于幼儿服药的干糖浆剂尚无市售，期待其登场。
[0008]另一方面，奥洛他定为呈现特殊苦味的药物，因此，在散剂、颗粒剂、干糖浆剂、OD片等的情况下，有时在口腔内迅速溶出而产生苦味，难以服用。因此，在这些制剂的设计方面，研究苦味的掩蔽成为重要课题之一。作为掩蔽苦味的方法，有基于配混甜味剂、矫味剂、矫香剂等添加剂的方法，但所使用的添加剂存在成形性、脆性差的物质，根据其添加量，有时制造工序中的造粒和整粒会产生问题。此外，奥洛他定自身也存在造粒性差的问题。因此，通过对造粒物进行整粒而得到的颗粒等粒状组合物产生大量微粉，包含偏离规定粒径范围的物质。包含大量微粉的粒状组合物、对其进行制剂化而得的颗粒剂等产生各种不良
情况。例如，该制剂有时因成分的密度、粒径的差异而发生偏析，成为主药含量不均匀的制剂。此外，微粉容易产生静电，因此，该制剂的流动性差，在填充至瓶容器等、分包化的情况下，作业性有时差。进而，该制剂在服用时，有时微粉残留在口腔内，服用性差。对此，作为配方设计上的对策，可以考虑配混大量结合剂。但是，因过量配混结合剂而生成硬的造粒物，整粒时间增加，制造性变差，并且微粉、粗粒的产生量进一步增加，因此，需要充分研究结合剂的种类和配混量。此外，不仅是配方设计，在制造工序中也需要进行设计来抑制微粉、粗粒的产生。
[0009]专利文献1公开了通过向奥洛他定盐酸盐中配混甘草酸和/或其盐来抑制微粉、提高造粒性的方法。然而，详细而言，尚未发现如后述本专利技术中的含有奥洛他定或其药学上允许的盐的粒状组合物的制造方法那样地公开通过设计其制造工序来抑制微粉、粗粒产生的方法的文献。
[0010]现有技术文献
[0011]专利文献
[0012]专利文献1：日本特开2016
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222657号公报

技术实现思路

[0013]专利技术要解决的问题
[0014]本专利技术的课题在于，提供含有奥洛他定或其药学上允许的盐且通过配方上的设计而不伴有特殊处理地抑制苦味的粒状组合物、以及含有该粒状组合物的固体药物制剂。此外，本专利技术的课题在于，提供在该粒状组合物的制造中通过抑制整粒时等产生的微粉和粗粒而提高收率，且通过降低该粒状组合物中的微粉和粗粒的比例来制造具有规定粒度分布的均匀性高的粒状组合物的方法。
[0015]用于解决问题的方案
[0016]本专利技术人等为了解决上述课题而进行深入研究的结果，通过使奥洛他定或其药学上允许的盐组合含有适当的添加剂，从而完成了如下专利技术：苦味受到抑制、且易溶于水、溶解时形成透明度高的溶液的制剂中使用的粒状组合物，高效且高均匀性地制造该粒状组合物的方法等专利技术。进而，对于含有本专利技术粒状组合物的制剂而言，本专利技术人等还成功地使有效成分的浓度达到现有制剂(颗粒剂)的2倍。
[0017]本专利技术粒状组合物的制造中，通过通常的制造工序、即有效成分和添加剂的混合
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湿式造粒
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干燥
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粉碎整粒
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分级这一顺序的工序来试制粒状组合物，结果确认到：尽管进行了分级，但所得粒状组合物中仍然包含大量微粉。此外确认到下述问题：根据包括添加剂的种类和配混量在内的制造条件的不同，不仅产生偏离规定粒径范围的微粉，还产生大量粗粒，收率有时变差。
[0018]因而，本专利技术人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现：在对通过湿式造粒
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干燥
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粉碎整粒这样的工序得到的整粒物进行分级时，通过针对(1)网眼大的筛的过筛残留颗粒，再次实施粉碎整粒
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分级这样的工序，针对(2)网眼小的筛的过筛通过颗粒，再次实施湿式造粒
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干燥
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粉碎整粒
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分级这样的工序，能够抑制前述微粉和粗粒的发生，能够获得它们的比例得以降低且具有规定范围的粒径的造粒组合物。此外发现了，在上述工序中，通过对利用湿式造粒而得到的湿块造粒物进行整粒，尤其是施加破碎整粒的
工序，从而进一步抑制微粉和粗粒的发生。进而发现了：通过利用含有作为结合剂的羟丙基纤维素的全部配混量之中的一部分羟丙基纤维素的一定量的造粒液进行湿式造粒，从而进一步抑制微粉和粗粒的产生，收率提高。本专利技术人等基于上述见解，通过进一步进行研究而完成了本专利技术。
[0019]即，本专利技术包括例如下述方式。但本专利技术不限定于这些，利用实质上相同的手段实现同一目的的方案也包括在本专利技术中。
[0020](1)一种粒状组合物，其含有奥洛他定或其药学上允许的盐。
[0021](2)根据上述(1)所述的粒状组合物，其中，相对于粒状组合物100重量％，含有0.01～2重量％的奥洛他定或其药学上允许的盐。
[0022](3)根据上述(1)或(2)所述的粒状组合物，其含有索马甜和/或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种粒状组合物，其含有奥洛他定或其药学上允许的盐。2.根据权利要求1所述的粒状组合物，其含有索马甜和/或乙酰磺胺酸钾。3.根据权利要求1或2所述的粒状组合物，其含有白糖和/或海藻糖水合物。4.根据权利要求1～3中任一项所述的粒状组合物，其中，作为结合剂，含有糊精和/或羟丙基纤维素。5.根据权利要求1～4中任一项所述的粒状组合物，其中，作为矫味剂，含有DL
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苹果酸。6.根据权利要求1～5中任一项所述的粒状组合物，其中，作为稳定剂，含有依地酸钠水合物和/或二丁基羟基甲苯。7.一种固体药物制剂，其含有权利要求1～6中任一项所述的粒状组合物。8.根据权利要求7所述的制剂，其中，所述固体药物制剂为颗粒剂、散剂或干糖浆剂。9.一种粒状组合物的制造方法，其特征在于，针对将奥洛他定或其药学上允许的盐与添加剂混合并历经(a)湿式造粒、(b)干燥和(c)粉碎整粒的各工序而得到的造粒物，进行(d)利用筛A和筛B来过筛的工序，针对残留于网眼大的筛A的残留颗粒A和通过了网眼小的筛B的通过颗粒B，分别对残留颗粒A再次进行所述(c)和(d)的工序，对通过颗粒B再次进行所述(a)～(d)的工序。10.一种粒状组合物的制造方法，所述粒状组合物含有相对于总量100重量％为85重量％以上的粒径下限为125～160μm且粒径上限为710～1000μm的粒状组合物，所述制造方法的特征在于，针对将奥洛他定或其药学上允许的盐与添加剂混合并历经(a)湿式造粒、(b)干燥和(c)粉碎整粒的各工序而得到的造粒物，进行(d)利用选自网眼为16～22目中任一者的筛A和选自网眼为93～119目中任一者的筛B来过筛的工序，针对残留于筛A的残留颗粒A和通过了筛B的通过颗粒...

【专利技术属性】
技术研发人员：增田清，榊原贤司，
申请(专利权)人：日本脏器制药株式会社，
类型：发明
国别省市：