用二肽基肽酶-4抑制剂药物组合物降低血糖的方法技术

本发明专利技术提供一种通过向有资格非处方获取二肽基肽酶

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物降低血糖的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请案要求2018年6月14日提交的美国临时专利申请案第62/685,206号的优先权其以全文引用的方式并入本文中。


[0003]本公开大体上涉及用于降低血糖，例如由此治疗2型糖尿病和/或维持压糖尿病血糖含量的方法，其通过向有需要的个体给予非处方二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物来进行，所述个体具有无需处方便可获得所述组合物的资格。

技术介绍

[0004]在全世界范围内，糖尿病是死亡和医疗保健成本增加的主要原因。非传染性疾病风险因素合作组织(NCD Risk Factor Collaboration),《柳叶刀(The Lancet)》,387:1513
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1530(2016)。自1980年以来，全世界的糖尿病患者人数几乎增加了三倍。同上。截至2015年，根据CDC，在美国约12％的全部成年人患有糖尿病，并且在美国约35％的全部成年人患有前驱糖尿病。疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention),《2017年全国糖尿病统计报告(National Diabetes Statistics Report 2017)》(2017)。此外，将近一半的糖尿病患者的血糖没有得到控制。Polonsky等人，《患者偏好和及坚持性(Patient Prefer.Adherence)》，10:1299
‑/>1307(2016)。此外，糖尿病造成重大的经济挑战。在美国糖尿病协会(U.S.American Diabetes Association),《糖尿病护理(Diabetes Care)》,36(4):1033
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46(2013)中，美国糖尿病协会估计在2012年，2450亿美元直接和间接地用于与诊断的糖尿病相关的医疗费用。
[0005]幸运的是，糖尿病(并且具体地说2型糖尿病)可以通过例如使用二肽基肽酶
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4抑制剂来管理，所述抑制剂是公认的用于降低血糖，例如由此治疗2型糖尿病和/或保持亚糖尿病血糖水平的处方药。例如，在2009年在美国首次获批用于糖尿病的治疗的沙格列汀(saxagliptin)的功效和安全性已在至少10项双盲、安慰剂对照、随机研究中得到了证明(例如，如Jain，《治疗进展(Adv Ther.)》，32(11):1065
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1084(2015)中所述)。然而，对二肽基肽酶
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4抑制剂的使用受到处方的要求的限制。不幸的是，长期趋势表明许多人避开包括二肽基肽酶
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4抑制剂在内的处方药。
[0006]一种使得二肽基肽酶
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4抑制剂更易于获得的方法是使其在无需处方的情况下即可获得，例如非处方(“OTC”)。将药物从处方转换成OTC具有多种健康益处，包括但不限于产生更广泛的疗法有效性、提供更多的治疗方法、提供直接和快速的治疗途径、使患者在其自身健康护理中发挥主动作用以及使患者变得能够自行预防和缓解轻微症状或病状，世界卫生组织(World Health Organization),《用于自用药物的药品监管评估指南(Guidelines for the Regulatory Assessment of Medicinal Products for use in Self
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Medication)》,2000。鉴于大量的患有不受控的高血糖的个人，提供OTC二肽基肽酶
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4抑制剂可以提供显著的社会健康益处。
[0007]然而，将医药分类从仅处方转换成OTC会产生重大风险，患者群体将不能适当地进行自我选择以实现在医药学方面的安全使用以及随后以负责任的方式进行自主给药。这些问题中体现的现象包括错误的自主诊断、错误的药物鉴定、未识别的药物
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药物相互作用(DDI)、非预期的不良药物反应和/或副作用、不当给药和/或给予、掩饰疾病、成瘾、不当药物依赖性、物质滥用以及患者延迟寻求必要的医疗护理。Ruiz等人,《当前药物安全性(Current Drug Safety)》,5(4):315(2010)。
[0008]因为二肽基肽酶
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4抑制剂会在某些患者中引起副作用，所以应小心地选择和监测接受药物的群体。为了确保二肽基肽酶
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4抑制剂的OTC分配的安全性，潜在患者必须针对所述药物有效地进行自我选择。然而，最近的研究发现，许多潜在患者并未持续关注印在OTC药物包装上的指南以确保安全并且负责任的使用。美通社(PR Newswire Association),《根据新调查，美国人应该更多地关注非处方(OTC)药物标签(Americans Should Pay More Attention to Over
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the
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Counter(OTC)medicine Labels According to New Survey)》,10月15日(2015)(引用麦克尼尔消费者健康照护(McNeil Consumer Healthcare)研究)。根据这些研究，40％的潜在患者仅将说明书视为指南，并且80％的患者并未再次阅读他们以前使用过的OTC药物的标签。更令人不安的是，只有58％的受调查男性觉得关注OTC标签上的限制非常重要。
[0009]当前，在美国有两种用于OTC药物的合法销售的监管途径。在第一种途径中，按照OTC药物专论进行销售，所述专论制定未由人类药物申请，例如新药申请(New Drug Application；NDA)或简化新药申请(Abbreviated New Drug Application；ANDA)覆盖的非处方药物的监管标准。OTC专论是作为由FDA进行的三阶段OTC药物审核的结果而产生。在审核的第一阶段，咨询审核小组确定是否可以普遍认为所提议的OTC组合物中的成分可以安全且有效地用于自我治疗。在第二种途径中，在经过批准的特定产品的新药申请(NDA)或简化新药申请(ANDA)的授权下进行销售。为了支持正在通过NDA寻求监管批准的药物的非处方标签，需要进行消费者调研性研究以评估消费者基于所提议的药物标签来选择和不选择自身作为合适的药物使用者的能力。Oliver,A.,《监管报告员(Regulatory Rapporteur)》,10(3):4
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9(2013)，其以引用的方式并入本文中。
[0010]然而，将对社会健康具有潜在长远益处的药物的分类从仅处方转换成OTC型的尝试屡屡失败，主要是由于不当的患者选择和用药。最好的记录在案的情况可能与用于治疗高胆固醇的士他汀(statin)有关。
[0011]举例来说，Merck曾在2000年、2005年和2007年至少三次申请销售非处方洛伐他汀(lovastatin)，但都被FDA拒绝。在2005年，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种计算机系统，其用于鉴定人类个体进行二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物的非处方递送以降低血糖的资格，所述计算机系统包含一个或多个处理器和存储器，所述存储器包含非暂时性指令，所述非暂时性指令在由所述一个或多个处理器执行时进行一种方法，所述方法包含：a)进行所述个体的第一调查，由此获得第一多个调查结果，其中所述第一多个调查结果至少表明：所述个体是否怀孕或正在哺乳，所述个体的1型糖尿病状态，所述个体的酮酸中毒状态，所述个体的年龄，所述个体的血糖水平，所述个体是否曾经具有胰腺问题，所述个体的饮酒状态，所述个体是否曾经具有胆结石，所述个体是否曾经具有高三酸甘油酯水平，和所述个体是否正在服用与所述二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物相互作用的药物；b)针对第一类别的第一多个过滤器运行所有或一部分所述第一多个调查结果，其中当所述第一多个过滤器中的相应过滤器被启动时，认为所述个体不具有进行所述二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物的递送的资格，并且在不向所述个体递送所述二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物的情况下终止所述方法，其中所述第一多个过滤器包含：第一怀孕过滤器，其至少在所述第一多个调查结果指示所述个体怀孕或所述个体正在哺乳时被启动，1型糖尿病过滤器，其至少在所述第一多个调查结果指示所述个体具有1型糖尿病时被启动，酮酸中毒过滤器，其至少在所述第一多个调查结果指示所述个体具有酮酸中毒时被启动，年龄过滤器，和第一血糖过滤器，其至少在所述第一多个调查结果指示所述个体的血糖水平(i)低于第一最低血糖水平或(ii)高于第一最高血糖水平时被启动；c)针对第二类别的第二多个过滤器运行所有或一部分所述第一多个调查结果，其中当所述第二多个过滤器中的相应过滤器被启动时，向所述个体提供对应于所述相应过滤器的警告，并且其中所述第二多个过滤器包含：胰腺疾病过滤器，其至少在所述第一多个调查结果指示所述个体具有胰腺炎时被启动，饮酒过滤器，胆结石过滤器，其至少在所述第一多个调查结果指示所述个体具有胆结石时被启动，三酸甘油酯过滤器，其至少在所述第一多个调查结果指示所述个体具有高三酸甘油酯水平时被启动；和第一药物相互作用过滤器，其至少在所述第一多个调查结果指示所述个体正在服用与
所述二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物相互作用的药物时被启动，d)从所述个体获得对由所述第二多个过滤器中的任何过滤器向所述个体发出的所述警告的确认；并且e)当(i)所述第一多个过滤器中的过滤器未被启动和(ii)所述个体确认与所述第二多个过滤器中的每个被启动的过滤器相关的每个警告时，进行履行过程，其中所述履行过程包含：在个体概况中存储所述二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物的初次订购的指示，向所述个体传达所述二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物的非处方药物事实标签，和在所述个体确认已接受和阅读所述非处方药物事实标签后，授权向所述个体提供所述二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物。2.根据权利要求1所述的计算机系统，其中所述二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物包含活性成分，所述活性成分具有结构(I)的结构：其中x为0或1并且y为0或1，其条件是：当y＝0时，x＝1，并且当y＝1时，x＝0；并且其中n为0或1；X为H或CN；R1、R2、R3和R4相同或不同，并且独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、双环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基双环烷基、羟基三环烷基、双环烷基烷基、烷基硫烷基、芳烷基硫烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基；所有可任选地通过可用碳原子被1、2、3、4或5个选自以下的基团取代：氢、卤基、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、被取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫醇、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰胺基或磺酰基；并且R1和R3可任选地结合在一起以形成
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(CR5R6)
m
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，其中m为2至6，并且R和R相同或不同，并且独立地选自羟基、烷氧基、H、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤基、氨基、被取代的氨基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基氨基羰基氨基，或R1和R4可任选地结合在一起以形成
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(CR7R8)
p
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，其中p为2至6，并且R7和R8相同或不同，并且独立地选自羟基、烷氧基、氰基、H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、卤基、氨基、被取代的氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷
基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基氨基羰基氨基；或任选地R1和R3连同形成含有总共2到4个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的5到7元环；或任选地R1和R3连同形成4到8元环杂烷基环，其中所述环杂烷基环具有与其稠合的任选的芳基环或与其稠合的任选的3到7元环烷基环；包括其所有立体异构体；和其药学上可接受的盐或其前药以及其所有立体异构体。3.根据权利要求1所述的计算机系统，其中所述二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物包含沙格列汀(saxagliptin)或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求3所述的计算机系统，其中在所述个体确认已接受和阅读所述非处方药物事实标签后，授权向所述个体提供每天2.5毫克剂量的沙格列汀。5.根据权利要求1所述的计算机系统，其中所述二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物包含选自由以下组成的组的活性成分：西他列汀(sitagliptin)、利拉利汀(linagliptin)和阿格列汀(alogliptin)。6.根据权利要求5所述的计算机系统，其中在所述个体确认已接受和阅读所述非处方药物事实标签后，授权向所述个体提供每天50毫克剂量的西他列汀。7.根据权利要求5所述的计算机系统，其中在所述个体确认已接受和阅读所述非处方药物事实标签后，授权向所述个体提供每天12.5毫克剂量的阿格列汀。8.根据权利要求5所述的计算机系统，其中在所述个体确认已接受和阅读所述非处方药物事实标签后，授权向所述个体提供每天2.5毫克剂量的利拉利汀。9.根据权利要求1至8中任一项所述的计算机系统，其中所述第一怀孕过滤器还在所述第一多个调查结果指示所述个体计划怀孕时被启动。10.根据权利要求1至9中任一项所述的计算机系统，其中所述年龄过滤器在所述第一多个调查结果指示所述个体的年龄小于十八岁时被启动。11.根据权利要求1至10中任一项所述的计算机系统,其中所述第一血糖过滤器中使用的所述第一最低血糖水平为6.5％糖基化血红蛋白。12.根据权利要求1至11中任一项所述的计算机系统,其中所述第一血糖过滤器中使用的所述第一最高血糖水平为7.5％糖基化血红蛋白。13.根据权利要求1至12中任一项所述的计算机系统，其中所述饮酒过滤器在所述第一多个调查结果指示所述个体平均在预定时间段内消耗至少预定数量的酒精性饮料时被启
动。14.根据权利要求1至13中任一项所述的计算机系统，其中能够启动所述第一药物相互作用过滤器的与所述二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物相互作用的所述药物选自由以下组成的组：HIV药物、AIDS药物、抗真菌剂、抗生素和糖尿病药物。15.根据权利要求1至14中任一项所述的计算机系统，其中：所述第一多个调查结果进一步指示所述个体是否对所述二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物过敏，并且所述第一多个过滤器包括不良反应过滤器，所述不良反应过滤器在所述第一多个调查结果指示所述个体对所述二肽基肽酶
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4抑制剂药物组合物过敏时被启动。16.根据权利要求1至15中任一项所述的计算机系统，其中：所述第一多个调查结果进一步指示所述个体是否曾经患有心力衰竭，并且所述第二多个过滤器包括心力衰竭过滤器，所述心力衰竭过滤器在所述第一多个调查结果指示所述个体患有心力衰竭时被启动。17.根据权利要求1至16中任一项所述的计算机系统，其中：对应于所述第二多个过滤器中的相应过滤器的所述警告包含提示所述个体指示其是否已与医疗保健提供者讨论所述第...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：阿斯利康英国有限公司，
类型：发明
国别省市：