一种格列吡嗪固体分散体及制备方法和包含其的格列吡嗪固体分散体片及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种格列吡嗪固体分散体及制备方法和包含其的格列吡嗪固体分散体片及制备方法，格列吡嗪固体分散体，由格列吡嗪、一元载体和二元载体制备而成；制备方法为：称取各原料，混合，得到混合物；向混合物中倒入溶剂超声搅拌，旋转蒸发，得到固体物质；将固体物质干燥，粉碎，过筛，得到格列吡嗪固体分散体。格列吡嗪固体分散体片的制备方法为：称取各原料；将格列吡嗪固体分散体、填充剂、崩解剂和助流剂预混，然后加入润滑剂混合搅拌，压片，得到格列吡嗪固体分散体片；本发明专利技术中采用的格列吡嗪固体分散体制备的格列吡嗪固体分散体片既能改善药物的溶解度，还能提高稳定性和生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种格列吡嗪固体分散体及制备方法和包含其的格列吡嗪固体分散体片及制备方法
本专利技术涉及药物制剂
，更具体的说是涉及一种格列吡嗪固体分散体及制备方法和包含其的格列吡嗪固体分散体片及制备方法。
技术介绍
格列吡嗪(Glipizide)，化学名为5-甲基-N-[2-[4[[[(环己基氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺，格列吡嗪的分子式为C21H27N5O4S，分子量为445.54，具有下述化学结构：格列吡嗪(glipizide)为第二代磺酰脲类口服降糖药，是非胰岛素依赖型糖尿病的一线治疗药物，其主要机制是与β细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，从而使K+通道关闭，引起膜电位改变，Ca2+通道开启，胞液内Ca2+升高，促使胰岛素分泌。格列吡嗪能有效降低血糖浓度并保持其药理作用，且患者耐受性好，不良反应小。但是，格列吡嗪是典型的低溶解性、高渗透性的BCSⅡ类药物。因其难溶于水，口服后在体内溶出困难，不易被机体吸收，导致口服生物利用度低，严重影响了格列吡嗪口服固体制剂的临床疗效。因此，提高格列吡嗪的溶解度和溶出速度是改善其口服吸收和提高生物利用度的首要关键步骤，也是格列吡嗪口服固体制剂开发极需解决的一个制剂技术难题。通过制剂工艺提高药物的溶出速率是解决难溶性药物溶解度的主要措施。中国专利技术专利CN105213335A、CN104997747A、CN108434111A等都是采用将格列吡嗪原料药微粉化作为提高格列吡嗪溶解度的措施，但是微粉化后的格列吡嗪流动性差，静电作用强，药物粉末聚集成球，混合不均匀，导致制剂含量均匀度不一。此外格列吡嗪的粒径对药物释放影响较大，这就对格列吡嗪原料药的粒径有较高要求，造成粉碎过程难以控制。美国专利技术专利U.S.6464988“一种格列吡嗪～环糊精包合物的制备方法”，该技术加入非离子型表面活性剂将格列吡嗪制备成包合物来提高溶解，但是表面活性剂的用量较高，需要考虑长期口服用药的安全性，此外限定了格列吡嗪原料药及环糊精粒径分布范围。目前，已上市的格列吡嗪制剂主要是微粉化片剂、胶囊，但是微粉化产品因颗粒聚集，会引起制剂存放的稳定性问题，因此有必要采用有较好制剂稳定性的措施来提高格列吡嗪的表面溶解度、溶出速率及生物利用度。固体分散体技术是改善药物溶解度，提高药物生物利用度的一种有效方法。此技术通常是将一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种载体中，药物活性成分与载体通过氢键、π-π键交互及疏水/亲水相互作用，在提高溶解度的同时增加稳定性。固体分散体(soliddispersion，SD)的溶出速度与制备方法及载体性质紧密相关。目前，制备固体分散体的方法有熔融法、溶剂法、研磨法等。其中熔融法制备的固体分散体稳定性较差，研磨法效率较低，大规模生产难以实现，而溶剂蒸发法避免高热，制备工艺简单。一般来说，制备方法的选择主要取决于药物的理化特性、载体性质及其预期用途。因此，如何提供一种能够提高溶解度及生物利用度的同时，维持固体分散体系的稳定性，防止药物的再结晶的以固体分散体为中间体制备格列吡嗪固体分散体片的制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种溶出速度快，载药量高，制剂安全的以固体分散体为中间体制备格列吡嗪固体分散体片的制备方法；本专利技术中采用的格列吡嗪药物活性成分无需微粉化，制备的格列吡嗪固体分散体片既能改善药物的溶解度，还能提高稳定性和生物利用度。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种格列吡嗪固体分散体，由格列吡嗪、一元载体和二元载体制备而成；所述格列吡嗪与一元载体的质量比为1:(1-9)，所述一元载体与二元载体的质量比为(6-1)：1。本专利技术的有益效果：本专利技术中通过以格列吡嗪与载体材料形成分子间氢键，以无定形形态分散，增加药物的溶解性和稳定性，且药物的无定形态具有更高的吉布斯自由能，分子运动活跃，从而显著改善药物的溶解度和溶出速度；本专利技术固体分散体在非漏槽条下的介质中能够提高溶出速度，而且本专利技术中采用联合载体可以避免单一载体造成的药物重结晶问题。优选地，所述格列吡嗪固体分散体中格列吡嗪的载药量为10％-50％。优选地，所述一元载体为聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(KollidonVA64)、泊洛沙姆188(F68)、泊洛沙姆407(F127)、聚乙二醇6000(PEG6000)、共聚维酮(PVPS630)和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)中的任一种或几种的组合。用量为格列吡嗪固体分散体总质量的40％-90％。优选地，所述二元载体为PVPK30、葡甲胺、L-精氨酸、二氧化硅、羟丙乙基纤维素、胆酸和枸橼酸中的任一种或几种的组合。用量为格列吡嗪固体分散体总质量的10％-45％。本专利技术中还提供了一种格列吡嗪固体分散体的制备方法，包括以下步骤：(1)按照所述的格列吡嗪固体分散体的质量比称取各原料，混合，得到混合物，备用；(2)向混合物中倒入溶剂超声搅拌，旋转蒸发，得到固体物质；(3)将固体物质干燥，粉碎，过筛，得到所述的格列吡嗪固体分散体。本专利技术的有益效果：本专利技术选择溶剂蒸发法制备格列吡嗪固体分散体，与其他固体分散体制备技术相比，溶剂蒸发法制备工艺简单，不耗时且成本低，且适合的载体种类多，以便选择最适合的载体。优选地，步骤(2)中，所述溶剂由二氯甲烷和甲醇按照体积比1：(1-8)混合得到；所述溶剂的体积为混合物质量的5-8倍；所述超声搅拌的温度为20-40℃，功率为40KHz，时间为1-5min，搅拌速度为110-160r/min；所述旋转蒸发的温度为50-60℃，时间为20-40min，转速为60-80rpm。优选地，步骤(3)中，所述干燥温度为25℃，时间为12-24h；所述粉碎时间为1-2min，所述过筛为过60目筛。本专利技术中还提供了一种包含格列吡嗪固体分散体的格列吡嗪固体分散体片，包括以下重量百分比的原料：格列吡嗪固体分散体10％-20％、填充剂45％-65％、崩解剂10％-30％、润滑剂0.2％-1％、助流剂0.2-1％。本专利技术的有益效果：本专利技术的格列吡嗪固体分散体片以格列吡嗪固体分散体为主料提高了格列吡嗪的溶出速率，载药量较高，稳定性好。优选地，所述填充剂为乳糖、淀粉、蔗糖和糊精中的任一种或两种的组合；所述崩解剂为微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的任一种或两种的组合；所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸；所述助流剂为二氧化硅或滑石粉。本专利技术中还提供了一种包含格列吡嗪固体分散体的格列吡嗪固体分散体片的制备方法，包括以下步骤：(1)按照所述的格列吡嗪固体分散体片的重量百分比称取各原料，备用；(2)将格列吡嗪固体分散体、填充剂、崩解剂和助流剂预混搅拌2-3min，然后加入润滑剂混合搅拌1-10min本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种格列吡嗪固体分散体，其特征在于，由格列吡嗪、一元载体和二元载体制备而成；/n所述格列吡嗪与一元载体的质量比为1:(1-9)，所述一元载体与二元载体的质量比为(6-1)：1。/n

【技术特征摘要】
1.一种格列吡嗪固体分散体，其特征在于，由格列吡嗪、一元载体和二元载体制备而成；
所述格列吡嗪与一元载体的质量比为1:(1-9)，所述一元载体与二元载体的质量比为(6-1)：1。


2.根据权利要求1所述的一种格列吡嗪固体分散体，其特征在于，所述格列吡嗪固体分散体中格列吡嗪的载药量为10％-50％。


3.根据权利要求1所述的一种格列吡嗪固体分散体，其特征在于，所述一元载体为聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇6000、共聚维酮和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的任一种或几种的组合。


4.根据权利要求1所述的一种格列吡嗪固体分散体，其特征在于，所述二元载体为PVPK30、葡甲胺、L-精氨酸、二氧化硅、羟丙乙基纤维素、胆酸和枸橼酸中的任一种或几种的组合。


5.一种格列吡嗪固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按照权利要求1-4任一项所述的格列吡嗪固体分散体的质量比称取各原料，混合，得到混合物，备用；
(2)向混合物中倒入溶剂超声搅拌，旋转蒸发，得到固体物质；
(3)将固体物质干燥，粉碎，过筛，得到所述的格列吡嗪固体分散体。


6.根据权利要求5所述的一种格列吡嗪固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，
所述溶剂由二氯甲烷和甲醇按照体积比1：(1-8)混合得到；所述溶剂的体积为混合物质量的5-8倍；
所述超声搅拌的温度为20-40℃，功率为40KHz，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘艳华，于双雨，毕嘉威，刘金霞，杨嘉玉，朱溶月，刘璐，
申请(专利权)人：宁夏医科大学，
类型：发明
国别省市：宁夏;64