4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式制造技术

本公开涉及4,5‑二羟基‑2‑(4‑甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物，包括水合物，以及其结晶形式，并且还涉及制备所述其溶剂化物和结晶形式的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式专利
本公开涉及4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物，包括水合物，以及其结晶形式，并且还涉及制备所述其溶剂化物和结晶形式的方法。专利技术背景式(I)化合物4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈已经在WO2013/175053中公开。4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈是儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。已经显示，COMT抑制剂作为左旋多巴疗法的辅助，在临床上可有效用于治疗帕金森病。还已经表明COMT抑制剂可用于治疗例如高血压、心力衰竭和抑郁(US5446194)以及用于预防糖尿病性血管功能障碍的抑制剂(WO98/27973)。还已经公开了COMT抑制剂可用于治疗或控制疼痛(WO01/68083)以及用于治疗不宁腿综合征(RLS)，也称为Ekbom综合征(WO2006/051154)。药物物质的几种性质，例如溶解性、口服施用后的生物利用度、熔点、化学稳定性、吸湿性、物理稳定性和可加工性通常取决于结晶形式和可能掺入晶格中的溶剂。物质的结晶形式和可能掺入晶格中的溶剂也可能影响药物产品的溶出。因此，多晶型和溶剂化(solvatomorphic)控制在药物产品的制备中至关重要。在具有广泛的多晶现象和/或溶剂化现象的物质的情况下，进一步强调了重要性。专利技术概述在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式II。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式I。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式IV。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式III。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式V。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式VI。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式VII。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈T8推测乙醇/丙-2-醇和T8a推测丙-2-醇同晶溶剂化物家族的结晶形式VIII。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式IX。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式X。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式XI。另外，提供了制备所述化合物的方法以及包含所述化合物的药物剂型。形式II一水合物在合理的湿度范围内稳定，使得在制备药物产品中具有适当的多晶型和溶剂化控制，并且适用于湿法制粒。附图简述图1：实施例1中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式II的X-射线粉末衍射图。图2：实施例2中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式I的X-射线粉末衍射图。图3：实施例3中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式IV的X-射线粉末衍射图。图4：实施例4中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式III的X-射线粉末衍射图。图5：实施例5中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式V的X-射线粉末衍射图。图6：实施例6中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式VI的X-射线粉末衍射图。图7：实施例7中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式VII的X-射线粉末衍射图。图8：实施例8中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈T8推测乙醇/丙-2-醇和T8a推测丙-2-醇同晶溶剂化物家族的结晶形式VIII的X-射线粉末衍射图。图9：实施例9中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式IX的X-射线粉末衍射图。图10：实施例10中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式X的X-射线粉末衍射图。图11：实施例11中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式XI的X-射线粉末衍射图。专利技术详述已经发现4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈具有广泛的多晶现象和溶剂化现象。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式II，其中化合物具有X-射线粉末衍射图中至少2θ约6.1°和11.2°处的峰。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式II，其中化合物具有X-射线粉末衍射图中至少2θ约6.1°和14.7°处的峰。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式II，其中化合物具有X-射线粉末衍射图中至少2θ约6.1°、11.2°、14.7°、16.2°、21.8°、24.0°、26.2°和26.9°处的峰。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式II，其中化合物的特征在于基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式II，其中化合物包含小于25％重量的其它4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式II，其中化合物包含小于10％重量的其它4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式II，其中化合物包含小于6％重量的其它4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式。在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式II，其中化合物具有X-射线粉末衍射图中至少2θ约6.1°和11.2°处的峰。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180725 US 62/703,0771.化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式II，其中化合物具有X-射线粉末衍射图中至少2θ约6.1°和11.2°处的峰。


2.化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式II，其中化合物具有X-射线粉末衍射图中至少2θ约6.1°和14.7°处的峰。


3.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中化合物具有X-射线粉末衍射图中至少2θ约6.1°、11.2°、14.7°、16.2°、21.8°、24.0°、26.2°和26.9°处的峰。


4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中化合物的特征在于基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。


5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中化合物包含小于25％重量的其它4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式。


6.根据权利要求5的化合物，其中化合物包含小于10％重量的其它4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式。


7.根据权利要求6的化合物，其中化合物包含小于6％重量的其它4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式。


8.根据权利要求7的化合物，其中化合物包含小于4％重量的其它4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式。


9.制备根据权利要求1-8任一项的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)将乙腈、氯化铝、碘化钠和4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)异邻苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·丁贝尔，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：芬兰;FI