酞菁染料偶联物组合物制造技术

提供了包含含有酞菁染料的偶联物的组合物，其包括含有稳定剂如非离子型表面活性剂和/或保护剂的组合物。在一些方面，所述组合物使得由于搅拌、暴露于温度和/或pH而导致的偶联物聚集减少。还提供了包含含有偶联物的组合物的制品，以及将其给予对象以进行光免疫疗法的方法。在一些实施方案中，将酞菁染料偶联物偶联至靶向性分子，如抗体，其(如通过结合至细胞表面蛋白)将偶联物靶向细胞或病原体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酞菁染料偶联物组合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年6月1日提交的美国临时申请第62/679,747号优先权，其标题为“酞菁染料偶联物组合物(PHTHALOCYANINEDYECONJUGATECOMPOSITIONS)”，其全部内容通过引用合并于此。
在一些方面，本公开涉及一种组合物，所述组合物包含酞菁染料偶联物和一种或多种稳定剂。在一些方面，与不包含稳定剂的组合物相比，具有稳定剂的包含所述偶联物的组合物更稳定和/或更不易聚集。在一些方面，本公开进一步涉及包含组合物的产品的制造以及将其给予对象以用于光免疫疗法的方法。在一些实施方式中，包含在本文所述的组合物中的偶联物包含连接至抗体的酞菁染料，例如抗体-IR700偶联物，如西妥昔单抗-IR700偶联物。背景有多种疗法可用于治疗疾病，如癌症。例如，光免疫疗法(PIT)是使用与抗体或其他靶向性分子偶联的光敏剂来靶向细胞表面靶分子(例如，细胞表面受体)，从而实现靶向性地杀死特定细胞的方法。在一些情况下，PIT能够选择性地靶向疾病细胞如肿瘤细胞，从而选择性地杀死这些细胞而不伤害健康细胞。需要改进的策略来改进用于PIT的酞菁染料偶联物。提供满足这些需求的组合物和方法。
技术实现思路
在一些实施方式中，提供包含偶联物(例如，抗体-IR700偶联物)的药物组合物，其显示出减少的聚集或减少或防止了偶联物的聚集。在任意实施方式的一些中，所述药物组合物包含(1)偶联物，其包含连接至酞菁染料如IR700的抗体，和(2)有效量的一种或多种稳定剂，以减少或防止偶联物的聚集，其中一种或多种稳定剂包含表面活性剂如非离子型表面活性剂或两性离子型表面活性剂、和/或保护剂。在任意实施方式的一些中，细胞表面分子是HER1(也称为表皮生长因子受体、ErbB-1、和EGFR)和/或抗体是西妥昔单抗。在任意实施方式的一些中，所述抗体与HER1(EGFR)或其部分结合。在任意实施方式的一些中，所述抗体是西妥昔单抗或其生物仿制品、可互换品、或生物改良品。在任意实施方式的一些中，所述抗体是西妥昔单抗。在任意实施方式的一些中，所述偶联物是西妥昔单抗-IR700。本文还提供一种药物组合物，其包含(1)偶联物，其包含连接至IR700的西妥昔单抗或其生物仿制品、可互换品、或生物改良品，和(2)有效量的一种或多种稳定剂，以减少或防止偶联物的聚集，其中，一种或多种稳定剂包含表面活性剂和/或保护剂。在任意实施方式的一些中，所述一种或多种稳定剂包含表面活性剂。在任意实施方式的一些中，所述一种或多种稳定剂包含表面活性剂，如非离子型表面活性剂。在任意实施方式的一些中，所述非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯、卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯二醇脱水山梨糖醇烷基酯、聚乙二醇辛基苯基醚、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、聚乙二醇烷基醚、或它们的组合。在任意实施方式的一些中，所述非离子型表面活性剂选自聚山梨醇酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物或聚乙二醇辛基苯基醚、或它们的组合。在任意实施方式的一些中，所述表面活性剂以至少或至少约0.01％的重量/体积百分比存在。在任意实施方式的一些中，所述表面活性剂、例如非离子型表面活性剂或两性离子型表面活性剂以至少或至少约0.001％、0.002％、0.005％、0.010％、0.020％、0.030％、0.035％、0.04％、0.045％、0.05％、0.055％、0.060％、0.065％、0.070％、0.075％、0.080％、0.085％、0.090％、0.095％、或0.100％重量/体积百分比(w/v)存在。在任意实施方式的一些中，所述表面活性剂、例如非离子型表面活性剂或两性离子型表面活性剂以0.001％至0.10％、0.001％至0.075％、0.001％至0.05％、0.001％至0.01％、0.001％至0.005％，0.005％至0.10％、0.005％至0.075％、0.005％至0.05％、0.005％至0.01％、0.01％至0.10％、0.01％至0.075％、0.01％至0.05％、0.05％至0.1％、0.05％至0.075％和0.075％至0.10％的重量/体积百分比存在，均包括上限值和下限值。在任意实施方式的一些中，所述表面活性剂、例如非离子型表面活性剂或两性离子型表面活性剂以至少或至少约0.02％、0.03％、0.04％、或0.05％的重量/体积百分比存在。在任意实施方式的一些中，所述表面活性剂、例如非离子型表面活性剂或两性离子型表面活性剂以0.02％至0.06％、0.02％至0.05％、0.02％至0.04％、0.02％至0.03％、0.03％至0.06％、0.03％至0.05％、0.03％至0.04％、0.04％至0.06％、0.04％至0.05％、0.05％至0.06％的重量/体积百分比存在，均包括上限值和下限值。在任意实施方式的一些中，其中所述非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯。在任意实施方式的一些中，聚氧乙烯二醇脱水山梨糖醇烷基酯是聚山梨醇酯、如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、或它们的组合。在任意实施方式的一些中，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20。在任意实施方式的一些中，聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80。在任意实施方式的一些中，聚山梨醇酯以约或至少或至少约0.02％、0.03％、0.04％、或0.05％的重量/体积百分比存在。在任意实施方式的一些中，所述聚山梨醇酯以0.01％至0.1％、0.1％至0.5％、0.02％至0.06％、0.02％至0.05％、0.02％至0.04％、0.02％至0.03％、0.03％至0.06％、0.03％至0.05％、0.03％至0.04％、0.04％至0.06％、0.04％至0.05％、0.05％至0.06％的重量/体积百分比存在，均包括上限值和下限值。在任意实施方式的一些中，所述非离子型表面活性剂是聚乙二醇(PEG)。在任意实施方式的一些中，所述聚乙二醇(PEG)是PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG3000、PEG3350、PEG4000、PEG6000、或PEG8000。在任意实施方式的一些中，PEG以0.01％至10％、0.025％至7.5％、0.05％至5％、0.05％至2.5％、0.05％至1％、0.05％至0.75％、0.05％至0.5％、0.05％至0.25％、0.1％至7.5％、0.1％至5％、0.1％至2.5％、0.1％至1％、0.1％至0.75％、0.1％至0.5％、0.1％至0.25％、0.5％至7.5％、0.5％至5％、0.5％至2.5％、0.5％至1％、0.5％至0.75％、1％至7.5％、1％至5％至和1％至2.5％的重量/体积百分比存在，均包括上限值和下限值。在任意实施方式的一些中，PEG以约或至少或至少约0.05％、0.5％或1％的重量/体积百分比存在。在任意实施方式的一些中，所述非离子型表面活性剂是聚乙二醇辛基苯基醚。在任意实施方式的一些中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：(1)偶联物，其包含连接至IR700的抗体；和(2)有效量的一种或多种稳定剂，以减少或防止偶联物的聚集，其中，一种或多种稳定剂包含表面活性剂和/或保护剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180601 US 62/679,7471.一种药物组合物，其包含：(1)偶联物，其包含连接至IR700的抗体；和(2)有效量的一种或多种稳定剂，以减少或防止偶联物的聚集，其中，一种或多种稳定剂包含表面活性剂和/或保护剂。


2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述抗体与HER1(EGFR)或其部分结合。


3.如权利要求1至2中任一项所述的药物组合物，其中，所述抗体是西妥昔单抗或其生物仿制品、可互换品或生物改良品。


4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述抗体是西妥昔单抗。


5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述偶联物是西妥昔单抗-IR700。


6.一种药物组合物，其包含：(1)偶联物，其包含连接至IR700的西妥昔单抗或其生物仿制品、可互换品、或生物改良品；和(2)有效量的一种或多种稳定剂，以减少或防止偶联物的聚集，其中，一种或多种稳定剂包含表面活性剂和/或保护剂。


7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中，所述偶联物基本上为非聚集的单体形式。


8.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中，所述一种或多种稳定剂以在温度应激条件下减少或防止偶联物的聚集的有效量存在。


9.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中，所述一种或多种稳定剂以在搅拌应激条件下减少或防止偶联物的聚集的有效量存在。


10.如权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中，所述一种或多种稳定剂包含表面活性剂。


11.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中，非离子型表面活性剂以至少或至少约0.01％的重量/体积(w/v)百分比存在。


12.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中，所述一种或多种稳定剂包含非离子型表面活性剂。


13.如权利要求12所述的药物组合物，其中，所述非离子型表面活性剂选自：聚山梨醇酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、或聚乙二醇辛基苯基醚、或它们的组合。


14.如权利要求12至13中任一项所述的药物组合物，其中，所述非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯。


15.如权利要求14所述的药物组合物，其中，所述聚山梨醇酯选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、或它们的组合。


16.如权利要求14或15所述的药物组合物，其中，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20。


17.如权利要求14或15所述的药物组合物，其中，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80。


18.如权利要求14至17中任一项所述的药物组合物，其中，所述聚山梨醇酯以为、或约、或至少、或至少约0.02％、0.03％、0.04％、或0.05％的重量/体积(w/v)百分比存在。


19.如权利要求14至18中任一项所述的药物组合物，其中，所述聚山梨醇酯以0.01％至0.1％、0.1％至0.5％、0.02％至0.06％、0.02％至0.05％、0.02％至0.04％、0.02％至0.03％、0.03％至0.06％、0.03％至0.05％、0.03％至0.04％、0.04％至0.06％、0.04％至0.05％、0.05％至0.06％的重量/体积(w/v)百分比存在，均包括上限值和下限值。


20.如权利要求12至13中任一项所述的药物组合物，其中，所述非离子型表面活性剂是聚乙二醇(PEG)。


21.如权利要求20所述的药物组合物，其中，所述聚乙二醇(PEG)是PEG8000。


22.如权利要求20或21所述的药物组合物，其中，所述PEG以0.01％至10％、0.025％至7.5％、0.05％至5％、0.05％至2.5％、0.05％至1％、0.05％至0.75％、0.05％至0.5％、0.05％至0.25％、0.1％至7.5％、0.1％至5％、0.1％至2.5％、0.1％至1％、0.1％至0.75％、0.1％至0.5％、0.1％至0.25％、0.5％至7.5％、0.5％至5％、0.5％至2.5％、0.5％至1％、0.5％至0.75％、1％至7.5％、1％至5％、以及1％至2.5％的重量/体积(w/v)百分比存在，均包括上限值和下限值。


23.如权利要求20至22中任一项所述药物组合物，其中，所述PEG以为、或约、或至少、或至少约0.05％、0.5％、或1％的重量/体积(w/v)百分比存在。


24.如权利要求12至13中任一项所述的药物组合物，其中，所述非离子型表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。


25.如权利要求24所述的药物组合物，其中，所述聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(F-68)。


26.如权利要求24或25所述的药物组合物，其中，F-68以0.01％至5％、0.025％至2.5％、0.05％至2.5％、0.05％至1％、0.05％至0.75％、0.05％至0.5％、0.05％至0.25％、0.1％至5％、0.1％至2.5％、0.1％至1％、0.1％至0.75％、0.1％至0.5％、0.1％至0.25％、0.5％至5％、0.5％至2.5％、0.5％至1％、和0.5％至0.75％的重量/体积(w/v)百分比存在，均包括上限值和下限值。


27.如权利要求24至26中任一项所述的药物组合物，其中，F-68以为、或约、或至少、或至少约0.05％、0.5％、或1％的重量/体积(w/v)百分比存在。


28.如权利要求12或13所述的药物组合物，其中，所述非离子型表面活性剂是聚乙二醇辛基苯基醚。


29.如权利要求28所述的药物组合物，其中，所述聚乙二醇辛基苯基醚是聚乙二醇p-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯基醚(Triton)。


30.如权利要求28或29所述的药物组合物，其中，Triton以0.01％至5％、0.025％至2.5％、0.05％至2.5％、0.05％至1％、0.05％至0.75％、0.05％至0.5％、0.05％至0.25％、0.1％至5％、0.1％至2.5％、0.1％至1％、0.1％至0.75％、0.1％至0.5％、0.1％至0.25％、0.5％至5％、0.5％至2.5％、0.5％至1％、和0.5％至0.75％的重量/体积(w/v)百分比存在，均包括上限值和下限值。


31.如权利要求28至30中任一项所述的药物组合物，其中，TritonX-100以为、或约、或至少、或至少约0.05％、0.5％、或1％的重量/体积(w/v)百分比存在。


32.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中，所述一种或多种稳定剂包含两性离子型表面活性剂。


33.如权利要求32所述的药物组合物，其中，所述两性离子型表面活性剂是3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐(CHAPS)。


34.如权利要求32或33所述的药物组合物，其中，CHAPS以0.01％至5％、0.025％至2.5％、0.05％至2.5％、0.05％至1％、0.05％至0.75％、0.05％至0.5％、0.05％至0.25％、0.1％至5％、0.1％至2.5％、0.1％至1％、0.1％至0.75％、0.1％至0.5％、0.1％至0.25％、0.5％至5％、0.5％至2.5％、0.5％至1％、和0.5％至0.75％的重量/体积(w/v)百分比存在，均包括上限值和下限值。


35.如权利要求32至34中任一项所述的药物组合物，其中，CHAPS以为、或约、或至少、或至少约0.05％、0.5％、或1％的重量/体积(w/v)百分比存在。


36.如权利要求1至35中任一项所述的药物组合物，其中，所述一种或多种稳定剂包含保护剂。


37.如权利要求36所述的药物组合物，其中，所述保护剂选自：海藻糖、蔗糖、甘露醇、和山梨醇。


38.如权利要求36或37所述的药物组合物，其中，所述保护剂是海藻糖。


39.如权利要求36至38中任一项所述的药物组合物，其中，以重量/体积计(w/v)，所述保护剂以1％至20％、3％至12％、或5％至9％的量存在，均包括上限值和下限值。


40.如权利要求36至39中任一项所述的药物组合物，其中，以重量/体积计(w/v)，所述保护剂以为、或约、或至少、或至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％的量存在。


41.如权利要求1至40中任一项所述的药物组合物，其中，所述抗体是抗原结合片段。


42.一种药物组合物，其包含(1)偶联物，其包含连接至IR700的抗HER1(EGFR)抗体，(2)聚山梨醇酯80，和(3)海藻糖。


43.如权利要求1至42中任一项所述的药物组合物，其中，所述偶联物被配制为约1.0至约5.0mg/mL、约2.0至约10.0mg/mL、约5.0至约50mg/mL、或约20至约50mg/mL的浓度。


44.如权利要求1至43中任一项所述的药物组合物，其中，所述偶联物配制为2mg/mL至10mg/mL的浓度。


45.如权利要求1至44中任一项所述的药物组合物，其中，所述偶联物配制为、或约为、或至少约5mg/mL的浓度。


46.如权利要求17至19和36至45中任一项所述的药物组合物，其中，聚山梨醇酯80以0.01％至0.1％、0.1％至0.5％、或0.02％至0.04％的重量/体积(w/v)存在，均包括上限值和下限值。


47.如权利要求17至19和36至46中任一项所述的药物组合物，其中，聚山梨醇酯80以约0.02％的重量/体积(w/v)存在。


48.如权利要求36至47中任一项所述的药物组合物，其中以重量/体积计(w/v)，海藻糖以1％至20％、3％至12％、或5％至9％的量存在，均包括上限值和下限值。


49.如权利要求36至48中任一项所述的药物组合物，其中以重量/体积计(w/v)，海藻糖以5％至9％的量存在，包括上限值和下限值。


50.如权利要求1至49中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制在药学上可接受的缓冲剂中。


51.如权利要求50所述的药物组合物，其中，药学上可接受的缓冲剂具有约pH6.0至约pH8.0的pH，包括上限值和下限值。


52.如权利要求50或51所述的药物组合物，其中，药学上可接受的缓冲剂具有约pH6.8至约pH7.4的pH，包括上限值和下限值。


53.如权利要求50至52中任一项所述的药物组合物，其中，药学上可接受的缓冲剂具有为或约为pH7.1的pH。


54.如权利要求50至53中任一项所述的药物组合物，其中，药学上可接受的缓冲剂是磷酸钠。


55.如权利要求54所述的药物组合物，其中，磷酸钠以1mM至200mM、1mM至50mM、或5mM至25mM的浓度存在，均包括上限值和下限值。


56.一种药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·玛尼布杉，Z·沙赫库，
申请(专利权)人：乐天医药生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US