【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗癌症的方法
本文公开了使用小鼠双微体2同系物(MDM2)抑制剂治疗癌症的方法，所述癌症包括骨髓增殖性肿瘤(MPN)。
技术介绍
p53是肿瘤抑制因子和转录因子，其通过激活参与细胞周期停滞、凋亡、衰老和DNA修复的多个基因的转录而响应细胞应激。与不经常引起p53激活的正常细胞不同，肿瘤细胞处于来自各种损伤的恒定细胞应激下，所述损伤包括缺氧和促凋亡癌基因激活。因此，对于肿瘤中p53途径的失活具有强烈的选择性优势，并且已经提出消除p53功能可能是肿瘤存活的先决条件。为了支持这一观点，三组研究者使用小鼠模型来证明缺少p53功能是维持已建立肿瘤的持续需要。当研究者恢复p53失活肿瘤的p53功能时，肿瘤消退。在50％实体瘤和10％液体瘤中，p53通过突变和/或丧失而失活。p53途径的其他关键成员在癌症中也是遗传或表观遗传改变的。MDM2(一种癌蛋白)抑制p53功能，并且它通过基因扩增以报道的高达10％的发生率被激活。MDM2又被另一种肿瘤抑制因子p14ARF抑制。已经表明p53下游的改变可能是造成p53WT肿瘤(p53野生型)中p53途径至少部分失活的原因。为了支持这一观点，一些p53WT肿瘤似乎显示凋亡能力降低，尽管它们经历细胞周期停滞的能力保持完整。一种癌症治疗策略涉及使用结合MDM2并中和其与p53的相互作用的小分子。MDM2通过三种机制抑制p53活性：1)充当E3泛素连接酶促进p53降解；2)结合并阻断p53转录激活结构域；和3)将p53从细胞核输出到细胞质。所有这三种机制都将通过中和MDM2-p53相互作用...
【技术保护点】
1.一种治疗骨髓增殖性肿瘤(MPN)的方法，包含向有需要的人类受试者施用治疗有效量的MDM2抑制剂的步骤，其中所述MDM2抑制剂是式(I)或式(II)的化合物或式(II)的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180430 US 62/664673;20180720 US 62/701088;2018121.一种治疗骨髓增殖性肿瘤(MPN)的方法，包含向有需要的人类受试者施用治疗有效量的MDM2抑制剂的步骤，其中所述MDM2抑制剂是式(I)或式(II)的化合物或式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是真性红细胞增多症(PV)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述MPN是静脉切开术依赖性真性红细胞增多症。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是血小板增多症。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述血小板增多症是特发性血小板增多症(ET)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是骨髓纤维化。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(post-PVMF)和特发性血小板增多症后骨髓纤维化(post-ETMF)。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述人类受试者对先前鲁索替尼疗法无反应。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是系统性肥大细胞增生症(SM)。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是慢性中性粒细胞白血病(CNL)。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是骨髓增生异常综合征(MDS)。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是系统性肥大细胞病(SMCD)。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是慢性嗜酸性粒细胞白血病。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是非典型慢性髓性白血病(aCML)。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是少年骨髓单核细胞白血病(JMML)。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是高嗜酸性粒细胞综合征(HES)。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多症(MDS/MPN-RS-T)。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物为结晶形式。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物为游离形式。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述MDM2抑制剂是式(I)或式(II)的化合物的药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物为无定形形式。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图，其在衍射角2θ度处包含选自由在约11.6、12.4、18.6、19.0、21.6和23.6±0.1处的峰组成的群组的至少三个峰。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物以选自由15mg、25mg、30mg、50mg、60mg、75mg、90mg、100mg、120mg、150mg、175mg、180mg、200mg、225mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、360mg、375mg和480mg组成的群组的剂量每天一次施用。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物以选自由15mg、25mg、30mg、50mg、60mg、75mg、90mg、100mg、120mg、150mg、175mg、180mg、200mg、225mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、360mg、375mg和480mg组成的群组的剂量每天两次施用。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中在21天周期的第1-7天用MDM2抑制剂治疗所述人，其中在第8-21天未用所述MDM2抑制剂治疗所述人。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中口服施用所述式(I)或式(II)的化合物。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述MDM2抑制剂的治疗有效量是120mg。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述MPN的特征在于JAK2V617F突变。
30.一种用于治疗骨髓增殖性肿瘤(MPN)的MDM2抑制剂，包含向有需要的人类受试者施用治疗有效量的MDM2抑制剂的步骤，其中所述MDM2抑制剂是式(I)或式(II)的化合物或式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述MPN是真性红细胞增多症(PV)。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述MPN是静脉切开术依赖性真性红细胞增多症。
33.根据权利要求30所述的用途，其中所述MPN是血小板增多症。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述血小板增多症是特发性血小板增多症(ET)。
35.根据权利要求30所述的用途，其中所述MPN是骨髓纤维化。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(post-PVMF)和特发性血小板增多症后骨髓纤维化(post-ETMF)。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述人类受试者对先前鲁索替尼疗法无反应。
38.根据权利要求30所述的用途，其中所述MPN是系统性肥大细胞增生症(SM)。
39.根据权利要求30所述的用途，其中所述MPN是慢性中性粒细胞白血病(CNL)。
40.根据权利要求30所述的用途，其中所述MPN是骨髓增生异常综合征(MDS)。
41.根据权利要求30所述的用途，其中所述MPN是系统性肥大细胞病(SMCD)。
42.根据权利要求30所述的方法，其中所述MPN是慢性嗜酸性粒细胞白血病。
43.根据权利要求30所述的方法，其中所述MPN是慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)。
44.根据权利要求30所述的方法，其中所述MPN是非典型慢性髓性白血病(aCML)。
45.根据权利要求30所述的方法，其中所述MPN是少年骨髓单核细胞白血病(JMML)。
46.根据权利要求30所述的方法，其中所述MPN是高嗜酸性粒细胞综合征(HES)。
47.根据权利要求30所述的方法，其中所述MPN是骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多症(MDS/MPN-RS-T)。
48.根据权利要求30至47中任一项所述的用途，其中所述式(I)或式(II)的化合物为结晶形式。
49.根据权利要求30至47中任一项所述的用途，其中所述式(I)或式(II)的化合物为游离形式。
50.根据权利要求30至47中任一项所述的用途，其中所述MDM2抑制剂是式(I)或式(II)的化合物的药学上可接受的盐。
51.根据权利要求30至47中任一项所述的用途，其中所述式(I)或式(II)的化合物为无定形形式。
52.根据权利要求48所述的用途，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图，其在衍射角2θ度处包含选自由在约11.6、12.4、18.6、19.0、21.6和23.6±0.1处的峰组成的群组的至少三个峰。
53.根据权利要求30至52中任一项所述的用途，其中所述式(I)或式(II)的化合物以选自由15mg、25mg、30mg、50mg、60mg、75mg、90mg、100mg、120mg、150mg、175mg、180mg、200mg、225mg、240mg、2...
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