用于抑制炎症的化合物制造技术

本申请提供了可用于例如执行以下的化合物：抑制细胞中的消皮素孔隙形成；抑制炎症小体介导的细胞死亡(细胞焦亡)；抑制来自细胞的细胞因子分泌；抑制细胞中的炎性半胱天冬酶和/或与细胞中的消皮素蛋白的半胱氨酸共价反应。这些化合物还可用于治疗或预防炎症小体激活与发病机制有关的疾病或病状。此类疾病或病状的一个实例为脓毒症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制炎症的化合物优先权要求本申请要求于2018年6月27日提交的美国临时专利申请序列号62/690,788的优先权，所述美国临时专利申请的完整内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及化合物，具体地涉及抑制炎症并且可用于治疗与炎症相关的病状的化合物。
技术介绍
炎症小体是多蛋白信号传导支架，所述多蛋白信号传导支架响应于侵袭性病原体和无菌危险信号进行组装，以激活炎性半胱天冬酶(1/4/5/11)，所述炎性半胱天冬酶触发炎性死亡(细胞焦亡)和促炎性细胞因子的加工和释放。炎症小体激活导致许多人类疾病，包含炎性肠病、痛风、II型糖尿病、心血管疾病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)和脓毒症(通常是对全身性感染的致命应答)。
技术实现思路
在第一总体方面，本公开提供了一种执行以下的方法：·抑制细胞中的消皮素(gasdermin)孔隙形成；和/或·抑制炎症小体介导的细胞死亡(细胞焦亡)；和/或·抑制来自细胞的细胞因子分泌；和/或·抑制细胞中的炎性半胱天冬酶；和/或...

【技术保护点】
1.一种执行以下的方法：/n●抑制细胞中的消皮素(gasdermin)孔隙形成；和/或/n●抑制炎症小体介导的细胞死亡(细胞焦亡)；和/或/n●抑制来自细胞的细胞因子分泌；和/或/n●抑制细胞中的炎性半胱天冬酶；和/或/n●与细胞中的消皮素蛋白的半胱氨酸共价反应；和/或/n●与选自以下的炎性信号传导分子的半胱氨酸共价反应：传感器、适配体和转录因子或其调节因子；/n所述方法包括使所述细胞与以下接触：有效量的式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180627 US 62/690,7881.一种执行以下的方法：
●抑制细胞中的消皮素(gasdermin)孔隙形成；和/或
●抑制炎症小体介导的细胞死亡(细胞焦亡)；和/或
●抑制来自细胞的细胞因子分泌；和/或
●抑制细胞中的炎性半胱天冬酶；和/或
●与细胞中的消皮素蛋白的半胱氨酸共价反应；和/或
●与选自以下的炎性信号传导分子的半胱氨酸共价反应：传感器、适配体和转录因子或其调节因子；
所述方法包括使所述细胞与以下接触：有效量的式(I)化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cy1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被独立地选自Cy1、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的1个、2个或3个取代基取代；
或者R1和R2连同R1和R2所连接的N原子一起形成4-12元杂环烷基，所述4-12元杂环烷基任选地被独立地选自RCy2的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；
或者R3和R4连同R3和R4所连接的N原子一起形成4-12元杂环烷基，所述4-12元杂环烷基任选地被独立地选自RCy3的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-12元杂环烷基，其中的每一个任选地被独立地选自RCy1的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；
每个RCy1、RCy2和RCy3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
Ra1、Ra2、Rc1、Rc2、Rd1和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy1、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被独立地选自Cy1、卤基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；
Rb1和Rb2各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基和Cy1；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被独立地选自Cy1、卤基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；
Ra3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-12元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4亚烷基、(4-12元杂环烷基)-C1-4亚烷基、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-12元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4亚烷基和(4-12元杂环烷基)-C1-4亚烷基各自任选地被独立地选自氧基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-6氰基烷基、卤基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；
每个Rb3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-12元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4亚烷基和(4-12元杂环烷基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-12元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4亚烷基和(4-12元杂环烷基)-C1-4亚烷基各自任选地被独立地选自C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-6氰基烷基、卤基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；
Ra4、Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-12元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4亚烷基、(4-12元杂环烷基)-C1-4亚烷基和Rg，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-12元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4亚烷基和(4-12元杂环烷基)-C1-4亚烷基各自任选地被独立地选自Rg的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；
每个Rb4独立地选自C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-12元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4亚烷基、(4-12元杂环烷基)-C1-4亚烷基和Rg，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-12元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4亚烷基和(4-12元杂环烷基)-C1-4亚烷基任选地被独立地选自Rg的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；并且
每个Rg独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3亚烷基、HO-C1-3亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-12元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4亚烷基、(4-12元杂环烷基)-C1-4亚烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。


2.根据权利要求1所述的方法，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和Cy1；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被独立地选自Cy1、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的1个、2个或3个取代基取代。


3.根据权利要求1所述的方法，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自Cy1和任选地被Cy1取代的C1-6烷基。


4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中R1和R2连同R1和R2所连接的N原子一起形成4-12元杂环烷基，所述4-12元杂环烷基任选地被独立地选自RCy2的1个、2个或3个取代基取代。


5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中R3和R4连同R3和R4所连接的N原子一起形成4-12元杂环烷基，所述4-12元杂环烷基任选地被独立地选自RCy3的1个、2个或3个取代基取代。


6.根据权利要求4或权利要求5所述的方法，其中所述4-12元杂环烷基选自以下基团中的任一个基团：

以及


7.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中每个Cy1独立地选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中的每一个任选地被独立地选自RCy1的1个、2个或3个取代基取代。


8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中RCy1、RCy2和RCy3各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2和NRc2C(O)ORa2。


9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中Ra1、Ra2、Rc1、Rc2、Rd1和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、Cy1、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基任选地被独立地选自Cy1、卤基、CN、NO2、ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3和NRc3S(O)2Rb3的1个、2个或3个取代基取代。


10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中Rb1和Rb2各自独立地选自C1-6烷基和Cy1，其中所述C1-6烷基任选地被独立地选自卤基、Cy1、CN、NO2、ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3和NRc3S(O)2Rb3的1个、2个或3个取代基取代。


11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴皓，J·利伯曼，胡俊，刘星，
申请(专利权)人：儿童医学中心公司，
类型：发明
国别省市：美国;US