用于分析样品，尤其是血液，的装置和系统以及其使用方法制造方法及图纸

一种用于分析样品，尤其是血液，的装置和系统以及使用它的方法。本发明专利技术涉及生物/化学取样，传感，测定和应用领域。具体而言，本发明专利技术涉及如何使采样/感测/测定变得使用简便，结果快速，高度灵敏，易于使用，由无任何专业背景人士操作，通过手机读取，或低成本，或他们的组合。合。合。

【技术实现步骤摘要】
用于分析样品，尤其是血液，的装置和系统以及其使用方法
[0001]本申请是基于申请号为201680066482.8，申请日为2016年9月14日的中国国家阶段申请提出的分案申请，本申请与母案申请享有以下交叉引用所提及的临时申请的权益。
[0002]交叉引用
[0003]本申请要求以下临时申请的利益，序列号62/218455于2016年9月14日提交，62/293188于2016年2月9日提交，62/305123于2016年3月8日提交，和62/369181于2016年7月31日提交，以及PCT申请序列号PCT/US16/46437于2016年8月10日提交，其中PCT申请要求以下临时申请的利益，序列号62/202989，于2015年8月19号提交，62/218455于2015年9月14号提交，62/293188于2016年2月9日提交，62/305123于2016年3月8日提交，和62/369181于2016年7月31日提交。所有这些在此引入其全部应用用于所有目的。
专利

[0004]本专利技术涉及生物/化学采样、感测、检测和应用等领域。

技术介绍

[0005]在生物/化学样品中，尤其是血液分析中，需要能够加速该过程的方法和装置(例如结合，混合试剂等)并量化参数(例如分析物浓度，样品体积等)，可以简化样品采集和测量过程，可以处理小体积的样品，从而允许在不到一分钟的时间内完成整个测定，从而允许由智能手机(例如移动电话)执行测定，允许非专业人员执行自己的测试，并允许将测试结果经由本地，远程或无线传输给不同的相关方。本专利技术涉及能够满足这些需求的方法，设备和系统。

技术实现思路

[0006]以下简要概述并非意在包括本专利技术的所有特征和方面。本专利技术涉及使生物/化学感应(包括但不限于免疫测定，核酸测定，电解质分析等)比许多现有的感应方法和设备更快，更灵敏，有更少步骤，更容易执行，装置和系统需要的样品数量更少，对专业协助的需求更少(或没有)，和/或成本较低。
[0007]今天许多实验室测试的目标是精确确定样品中分析物的绝对浓度。例如，红细胞(RBC)测试包括计算限定量全血中红细胞的数量，然后计算每微升全血中红细胞的数量。然而，这样的测量在非专业的测试中心(即，在“在家”，“在药房”或“护理点”环境中)的情况下可能很难执行，因为这样的测试通常需要专门的仪器和/或准确的测量装置，这样的装置能够准确地测量生物流体的相对较小的体积(例如精确的移液管等)。
[0008]相关体积的测量
[0009]许多测定法能够提供样品中分析物的绝对浓度。然而，在对于只有小体积样品(例如，100纳升到10微升)进行分析时，这些测定法的结果变得相当不准确。这是因为，小体积样品难以精确地处理和/或测量。
[0010]在一些测定中，液体样品可以放置在两块板之间，通过间隔件分离并分析。理论
上，分析样品的体积可以通过将分析样品的面积乘以分析样品的厚度来计算。然而，实际上，这样的估计不容易做出，并且由于各种原因而非常不准确。举例来说，一些装置使用珠子将板隔开，并且珠或一个板是可变形的。出于以下原因，此类设备可能容易出现不准确性：
[0011]·
球形间隔件与板的接触面积(接近一个点)很小。在这样的装置中，由于接触面积小，对于施加在板上的每个单位的压力，会在板和球体的接触区域上施加大得多的压力。这种很大的压力导致球体和/或板(如果它们是柔性的)变形，这也扭曲了任何测量。
[0012]·
球形间隔件通常最终随机分布在两块板之间。由于球形间隔件是随机分布的，所以间隔件间距变化很大，并且一些距离相当大。这导致间隔件和/或板(如果它们是柔性的)在某些区域相对于其他区域在更大程度上变形，这也扭曲了结果。
[0013]·
随机放置在一起的间隔件可能成为阻碍分析物(例如细胞)运动的障碍物，从而可能产生分析物或细胞的“团块”，导致更多的分析困难。
[0014]·
其中一个平板显著变形可能会导致细胞裂解，这可能会导致细胞计数工作出现错误。
[0015]·
体积计算是不准确的，因为分析区域中的球形间隔件的数量，以及间隔件和/或其中一个板变形的程度因样品而异。
[0016]·
变形导致分子扩散到其中一块板的表面所需时间的变化。
[0017]对使用球形间隔件的装置中，已经分析的样品部分的体积可以通过以下方式估算：a)对分析的样品体积中的球进行计数，和b)通过实验估算样品层的厚度(例如，添加一个内部标准，如含有已知浓度校准物的不混溶液体，可用于计算板之间的距离)。然而，额外的步骤不便于执行，并且由于顶板和/或间隔件在使用中显著变形，从这些装置获得的测量结果仍然不是很准确。
[0018]与此相反的是，本方法和装置的实施例依赖于具有基本上均匀的高度，几乎均匀的横截面(例如具有直侧壁的柱)和平面(即“平坦”)顶部的间隔件，所述间隔件以一定规则的排布被固定到一个或多个板，其中间隔件以一致的，限定的距离彼此分开(即，不处于由泊松统计控制的随机位置)。在使用本方法和装置的一些实施方式期间，至少在板处于关闭位置并且通过毛细作用力被拉到一起时，间隔件和板不会在任何尺寸上被显著压缩或变形。本装置可具有许多优点，因为在使用本装置时，获得数据的样品部分的体积(即，“相关体积”或分析区域中样品部分的体积)可以非常准确地计算出来，并且在某些情况下甚至可以在开始分析之前计算，即使未知量的样品沉积在设备上也是如此。因为在关闭位置，板基本上是平的(这意味着样品的厚度是均匀的)并且分析区域中的间隔件的数量和尺寸是已知的，因此可以容易地计算该区域中的样品的准确体积。在测定完成之后，可以确定相关的体积样品，而无需在一个区域内对间隔件进行计数或估计一层样品的厚度。也需要将特定量的样品放入设备中。此外，在温育开始时，分析物分子会均匀地分布在整个相关体积内(达到泊松统计所允许的程度)，而不是更集中在一个区域内。
[0019]缩短的反应时间
[0020]已知许多分析物在水性环境中的扩散常数非常低，因此，许多测定法需要冗长的温育时间(通常几个小时，在某些情况下，甚至几天)，需要搅拌和使用促进或是迫使混合的药剂。此类测定法如此设计，是为了允许分析物以从初始位置横向扩散到板结构的一个远
程目标上(例如见，Wei et al,Nucl.Acids Res.33:e78 and Toegl et al,J.Biomol.Tech.2003 14:197
–
204)。这样的系统因其可能需要几个小时才能获得结果，有很大的局限性。此外，即使获得结果，也常常难以肯定地判断该反应在终止时是否达到了反应平衡。这种不确定性，同其他事项一起，导致不可能估算样品中分析物的绝对浓度。
[0021]如下面更详细地解释一样，在本方法和装置的一些实施例中可以选择间隔件的高度和测定终点来限定在测定期间分析物横向扩散的量。在这些情况下，这样的测定(通常为结合测定法)可以在很短的时间内运本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于分析样品中目标分析物的装置，包括：一个第一板,一个第二板,其中：i.所述两板相对于彼此可移动形成不同的构型；ii.一个或两个所述板是柔性的；iii.每个板在其各自的表面上都具有接触包括分析物的样品的样品接触区域；iv.一个或两个板包括固定于相应样品接触区域的间隔件，其中所述间隔件具有柱形状,基本平坦的顶表面，预定的基本上均匀的高度和预定的恒定的间隔件间距离，该距离至少比所述分析物的尺寸大大约2倍，并且其中所述间隔件中的至少一个位于所述样品接触区域内；其中，所述构型中的一个是一个开放构型，其中：所述两个板分开，所述板之间的间隔不受所述间隔件的调节，并且所述样品沉积在所述板中的一个或两个上；和所述构型中的另一个是闭合构型，其是在所述开放构型沉积所述样品之后构成,并且在所述闭合构型中：至少部分样品被所述两个板压缩成高度均匀厚度的层并且相对于板大致停滞，其中所述层的均匀厚度由所述两个板的内表面限制并被所述板和所述间隔件调节，并且具有等于或小于5微米的平均厚度；和其中在所述闭合构型上，检测器检测至少部分所述样品中的所述分析物；优选地，其中所述装置进一步包括检测所述分析物的检测器；优选地，其中所述装置还进一步包含，在一个或两个板上具有预定区域的干结合位点，其中所述干结合位点结合并固定所述样品中的分析物；优选地，其中所述装置在一个或两个板上进一步包括可释放干燥试剂和释放时间控制材料，所述可释放干燥试剂和释放时间控制材料延迟可释放干燥试剂释放到样品中的时间；优选地，其中所述释放时间控制材料将所述干试剂开始释放到所述样品中的时间延迟至少3秒；优选地，所述装置还包括涂覆在一个或两个板上的干燥试剂，并且其中所述试剂包含染色试剂；优选地，其中所述装置还在一个或两个板上包含一个或多个干结合位点和/或一个或多个试剂位点；优选地，其中所述装置还包括涂覆在一个或两个板上的干试剂；优选地，其中所述间隔件的间隔距离与所述间隔件的平均宽度的比率为2或更大，并且所述间隔件的填充因子乘以所述间隔件的杨氏模量为2MPa或更大；优选地，其中所述分析物是染色的；优选地，其中对于调节所述均匀厚度层的间隔件，所述间隔件的杨氏模量乘以所述间隔件的填充因子等于或大于10MPa，其中所述填充因子是所述间隔件接触面积对总平板区域面积的比率；优选地，所述厚度均匀的层的平均厚度在1.8μm至2.6μm的范围内且所述样品是未经由另一种液体稀释的全血；优选地，其中所述装置还包括涂覆在一个或两个板上的干燥试剂并且其中所述试剂包括抗凝血剂；优选地，其中对于柔性板，所述间隔件间距离(ISD)的四次方除以所述柔性板的厚度(h)和所述柔性板的所述杨氏模量(E)，ISD4/(hE)，等于或小于106um3/Gpa；
优选地，其中一个或两个板包括定位标记，位于所述板的表面上或位于所述板内部，提供述板上一个位置的信息；优选地，其中，所述一个或两个板包括刻度标记，标记位于所述板的表面上或内部，提供所述样品和/或所述板的结构的横向尺寸的信息；优选地，其中一个或两个板包括成像标记，所述成像标记在所述板的表面上或内部，这有助于样品的成像；优选地，其中所述间隔件用作位置标记，比例标记，成像标记或其任何组合。2.根据权利要求1所述的装置，其中所述厚度均匀的层的平均厚度为2μm的至2.2μm的范围内且所述的样品是血液；优选地，其中所述厚度均匀的层的平均厚度为2.2μm至2.6μm的范围内且所述的样品是血液；优选地，其中所述厚度均匀的层的平均厚度为1.8μm至2μm的范围内且所述的样品是血液；优选地，其中所述厚度均匀的层的平均厚度为2.6μm至3.8μm的范围内且所述的样品是血液；优选地，根据权利要求1所述的装置，其中所述厚度均匀的层的平均厚度为1.8μm至3.8μm的范围内且样品是未经由另一种液体稀释的全血；优选地，其中所述均匀厚度层的平均厚度大约等于所述样品中分析物的最小尺寸；优选地，其中所述间隔件间距离为7μm至50μm的范围内；优选地，，其中所述间隔件间距离为50μm至120μm的范围内；优选地，其中所述间隔件间距离为120μm至200μm的范围内；优选地，其中所述间隔器间距基本上是周期性的；优选地，，其中所述间隔件是具有选自圆形，多边形，圆形，正方形，矩形，椭圆形，椭圆形或其任意组合的横截面形状的柱；优选地，其中所述间隔件具有柱形形状并且具有基本平坦的顶表面，其中对于每个间隔件，所述间隔件的横向尺寸与其高度的比率至少为1；优选地，其中每个间隔件具有所述间隔件的横向尺寸与其高度的比率至少为1；优选地，其中间隔件的最小横向尺寸小于或基本上等于样品中分析物的最小尺寸；优选地，其中所述间隔件的最小横向尺寸在0.5μm至100μm的范围内；优选地，其中所述间隔件的最小横向尺寸在0.5μm至10μm的范围内。3.根据权利要求1所述的装置，其中所述间隔件具有柱形，基本上平坦的顶表面，预定的基本上均匀的高度以及比分析物的尺寸大至少约2倍的预定的恒定间隔件间距，其中间隔件的杨氏模量乘以间隔件的填充因子等于或大于2MPa，其中填充因子是间隔件接触区域与总平板区域的比率，并且其中对于每个间隔件，所述间隔件的横向尺寸对其高度的比率至少为1，其中所述间隔件间距(ISD)的四次方除以所述柔性板(ISD4)的厚度(h)和杨氏模量(E)ISD4/(hE))是5
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106μm3/GPa或以下。4.根据权利要求1所述的装置，其中所述样品是染色的，其中所述染色使用Romanowsky染色剂，Leishman染色剂，May-Grunwald染色剂，吉姆萨染色剂，Jenner染色剂，Wright染色剂或其相同的任意组合；
优选地，其中所述样品是染色的，其中所述染色是指免疫组织化学(IHC)染色；优选地，其中所述样品是生物样品，环境样品，化学样品或临床样品。5.根据权利要求1所述的装置，其中所述间隔件具有柱形状，并且所述间隔件的侧壁角具有曲率半径至少为1μm的圆弧形形状；优选地，其中所述间隔件具有至少100/mm2的密度；优选地，其中所述间隔件具有至少1000/mm2的密度；优选地，其中至少一个所述板是透明的；优选地，其中至少一个所述板由柔性聚合物制成；优选地，其中对于压缩所述板的压力，所述间隔件是不可压缩和/或，相对独立的，仅一个所述板是柔性的；优选地，其中所述柔性板具有在10微米到200微米范围内的厚度；优选地，其中所述变化小于30％；优选地，其中所述变化小于10％；优选地，其中所述变化小于5％。6.根据权利要求1所述的装置，其中所述第一板和所述第二板是连接的，并且构造成可通过折叠所述板而从所述开放构型变成所述闭合构型；优选地，其中所述第一板和所述第二板通过枢纽连接并且构造成通过沿着所述枢纽折叠所述板从而将所述开放构型变成所述闭合构型；优选地，其中所述第一板和所述第二板通过枢纽连接，所述枢纽是与所述板分离的材料，并且构造成通过沿着所述枢纽折叠所述板从而将所述开放构型变成所述闭合构型；优选地，其中所述第一板和所述第二板由单片材料制成并且构造成通过折叠所述板从而将所述开放构型变成所述闭合构型；优选地，其中所述均匀厚度样品的层在至少1mm2的横向区域上是均匀的；优选地，其中所述装置被配置为在60秒或更短的时间内分析样品；优选地，其中在所述闭合构型下，所述最终样品厚度装置被配置为在60秒或更短的时间内分析所述样品；优选地，其中在所述闭合构型下，所述最终样品厚度装置被配置为在10秒或更短的时间内分析所述样品。7.根据权利要求3所述的装置，其中所述干结合位点包含捕获剂；优选地，其中所述干结合位点包含抗体或核酸；优选地，其中所述可释放的干燥试剂是经标记的试剂；优选地，其中所述可释放的干燥试剂是荧光标记的试剂；优选地，其中所述可释放的干燥试剂是荧光标记的抗体；优选地，其中所述可释放的干燥试剂是细胞染色剂。8.根据权利要求1所述的装置，其中所述检测器是检测光学信号的光学检测器；优选地，其中所述间隔件具有柱形状并且所述柱的宽度与高度的比例等于或大于1；优选地，其中所述检测器是检测电信号的电检测器；优选地，其中通过直接压印所述板或者将所述板注模成型而将所述间隔件固定在板上；
优选地，其中所述板和间隔件的材料选自聚苯乙烯，PMMA，PC，COC，COP或其他塑料。9.一种使用移动电话快速分析样品的系统，包括：(a)任何先前权利要求的装置；(b)移动通信设备，包括：用于检测和/或成像样品的一个或多个相机；电子设备，信号处理器，硬件和软件，用于接收和/或处理检测到的信号和/或样品的图像并用于远程通信；和(c)来自移动通信设备或外部源的光源；其中任何在先权利要求的装置中的检测器由移动通信装置提供，并且在闭合构型下检测样品中的分析物；优选地，其中所述板中的一块板具有结合分析物的结合位点，其中所述均匀样品厚度层的至少一部分在所述结合位点上方，并且基本上小于所述结合位点的平均横向线性尺寸；优选地，还包括：被配置为容纳样品并被安装到移动通信设备的外壳。优选地，其中所述外壳包括用于促进所述移动通信设备对所述样品的成像和/或信号处理的光学器件，以及被配置为将所述光学器件保持在所述移动通信设备上的安装座；优选地，其中外壳中的光学元件相对于壳体可移动；优选地，其中所述移动通信设备被配置成将测试结果传送给医学专业人员，医疗设施或保险公司；优选地，其中所述移动通信设备还被配置为将所述测试和受试体的信息与所述医疗专业人员，医疗机构或保险公司进行通信；优选地，其中，所述移动通信设备还被配置为将测试的信息传送给云网络，并且所述云网络处理所述信息以优化测试结果；优选地，其中所述移动通信设备还被配置为将所述测试和受试体的信息传送到云网络，所述云网络处理所述信息以改善所述测试结果，并且所述改善的测试结果将被发回受试体；优选地，其中所述移动通信装置系统被配置来接收一个来自于医疗专业人员的处方，诊断或建议。10.前述系统权利要求中任一项所述的系统，其中所述移动通信设备配置有硬件和软件：(a)拍摄样品的图像；(b)分析图像中的测试位置和控制位置；和(c)将从测试位置的分析获得的值与表征快速诊断测试的阈值进行比较；优选地，其中，所述板中的至少一块包括含有检测试剂的存储位点；优选地，至少一个照相机从CROF装置读取信号；优选地，其中移动通信设备经由WiFi无线网络或蜂窝网络与远程位置通信。11.分析样品中分析物的方法，其中所述方法包括：(a)获得样品；(b)获得可相对于彼此移动成不同构型的第一和第二板，其中每个板...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬，
申请(专利权)人：ESSENLIX公司，
类型：发明
国别省市：