AAV组合物制造技术

包含AAV和缓冲液的AAV组合物。这些AAV组合物适用于脑室内ICV和实质内IRA施用，以及其它施用途径，并且可以在冷冻、液体或潜在冷冻干燥(冻干)状态下提供。干燥(冻干)状态下提供。干燥(冻干)状态下提供。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】AAV组合物

技术介绍

[0001]腺相关病毒(AAV)为包裹线性单链DNA基因组的小的无包膜病毒。AAV属于微小病毒科家族和依赖病毒属种，因为AAV的生产性感染仅在如腺病毒或疱疹病毒等辅助病毒的存在下发生。即使在无辅助病毒存在的情况下，AAV(血清型2)也可以通过整合到宿主人类基因组的19q13.4号染色体中来实现潜伏期。其为已知唯一能够位点特异性整合的哺乳动物DNA病毒(达雅(Daya)和伯恩斯(Berns),《临床微生物学评论(Clinical Microbiology Reviews)》,第583-593页(2008))。
[0002]为使AAV安全用于临床中，AAV已在其基因组内的若干位置进行了遗传修饰。例如，病毒复制所需的Rep基因和位点特异性整合所需的元素已在许多病毒载体中从AAV基因组中消除。这种重组AAV(rAAV)以染色体外状态存在并且对基因组DNA具有极低的整合效率。如果不完全消除，则rAAV在宿主细胞中诱导随机诱变的可能性因此降低。由于这些特性和致病性的缺乏，rAAV作为基因疗法载体已在临床前和临床应用的多个方面显示出巨大的前景。新的血清型和自身互补性载体正在临床测试中。就这些正在进行的载体开发外，持续的努力还集中在可扩展的制造工艺上，其可有效地产生具有高纯度和效力的高效价量的rAAV载体。
[0003]AAV研究还集中于打算用于人类施用的AAV组合物。据了解，此类AAV组合物应不仅是安全的、无菌的和良好生产规范(GMP)级别的，这些组合物还应展现和促进AAV的长期稳定性，从而使制造、包装和储存过程期间的AAV效力的损失最小化。此外，所述组合物应防止吸附到其中包装和储存AAV的容器的表面以及在制造期间使用的机器的表面。尽管设计此类AAV组合物的努力已经极大，但仍需要改良的AAV组合物，尤其是用于脑室内(ICV)和实质内(IPA)施用。所描述的组合物也可以用于鞘内(IT)以及静脉内(IV)、皮下(SC)、肌内(IM)和玻璃体内(IVT)施用。

技术实现思路

[0004]本公开提供与人类施用(例如，脑室内(ICV)和实质内(IPA)、鞘内(IT)以及静脉内(IV)、皮下(SC)、肌内(IM)和玻璃体内(IVT)施用)相容的组合物(例如，储存和/或药物组合物)，其解决上述所未满足的需要。有利地，在一些实施例中，组合物适合于长期储存AAV，使AAV效力的损失最小化，并且有利地防止可见粒子形成并且防止吸附到其中包装AAV的容器的表面和制造期间使用的机器的表面。
[0005]本公开提供治疗可通过基因疗法治疗的病症的受试者的方法。在例示性方面中，所述方法包含向受试者施用有效治疗疾病或病症的量的如本文所述的药物组合物。
[0006]在某些方面，本专利技术提供一种水性组合物，其包含病毒载体和缓冲液调配物，所述缓冲液调配物包含：约0.5mM至约30mM稳定剂；约0mM至约250mM药学上可接受的盐；约0.0001％(w/w)至约0.01％(w/w)非离子表面活性剂；和约0.1mM至约20mM糖、糖醇或其组合。
[0007]在其它方面，本专利技术提供一种水性组合物，其包含病毒载体和缓冲液调配物，所述
缓冲液调配物包含：约1mM至约100mM稳定剂；约0mM至约250mM药学上可接受的盐；和约0.0001％(w/w)至约0.01％(w/w)非离子表面活性剂。
[0008]在其它方面，本专利技术提供一种水性组合物，其包含病毒载体和缓冲液调配物，所述缓冲液调配物包含：约0.5mM至约30mM稳定剂；约0mM至约250mM药学上可接受的盐；和任选地约0.0001％(w/w)至约0.01％(w/w)非离子表面活性剂。
[0009]在额外方面，本专利技术提供一种水性组合物，其包含病毒载体和缓冲液调配物，所述缓冲液调配物包含：约1mM至约40mM稳定剂；约0mM至约250mM药学上可接受的盐；和任选地约0.0001％(w/w)至约0.01％(w/w)非离子表面活性剂。
[0010]在某些实施例中，本专利技术的缓冲液调配物包含L-组氨酸。在某些实施例中，缓冲液调配物包含1mM至约20mM、约1mM至约15mM、约5mM至约15mM、约30mM至约75mM、约25mM至约75mM或约40mM至约60mM L-组氨酸。
[0011]在某些实施例中，本专利技术的缓冲液调配物包含柠檬酸钠。在某些实施例中，缓冲液调配物包含约1mM至约20mM、约1mM至约15mM或约5mM至约15mM柠檬酸钠。
[0012]在某些实施例中，本专利技术的缓冲液调配物包含碳酸氢钠。在某些实施例中，缓冲液调配物包含约5mM至约35mM、约10mM至约30mM或约15mM至约25mM碳酸氢钠。
[0013]在某些实施例中，药学上可接受的盐为钠盐、铵盐或钾盐。在某些实施例中，所述盐为氯化钠。
[0014]在某些实施例中，本专利技术的缓冲液调配物包含约0至约100mM、约30mM至约100mM、约50mM至约150mM、约110mM至约130mM、约100mM至约250mM、约150mM至约200mM、约125mM至约175mM、约140mM至约160mM或约150mM至约160mM药学上可接受的盐。在某些实施例中，药学上可接受的盐为氯化钠。
[0015]在某些实施例中，本专利技术的缓冲液调配物包含约0.0005％至约0.006％(w/w)、约0.001％至约0.005％(w/w)、或约0.002％至约0.004％(w/w)非离子表面活性剂。在某些实施例中，非离子表面活性剂为聚山梨醇酯80、普朗尼克F-68(Pluronic F-68)或其组合。在某些实施例中，非离子表面活性剂为聚山梨醇酯80。在某些实施例中，聚山梨醇酯80为Super Refined
TM PS80。
[0016]在某些实施例中，本专利技术的缓冲液调配物包含约0.5mM至约15mM、约1mM至约10mM、或约4mM至约6mM糖、糖醇或其组合。在某些实施例中，糖为蔗糖、葡萄糖或其组合。
[0017]在某些实施例中，本专利技术的组合物包含水。
[0018]在某些方面，本专利技术提供一种水性组合物，其包含病毒载体和缓冲液调配物，所述缓冲液调配物包含：约10mM L-组氨酸、约154mM氯化钠、约0.003％(w/w)聚山梨醇酯80(PS80)、约5mM蔗糖；和水。
[0019]在某些方面，本专利技术提供一种水性组合物，其包含病毒载体和缓冲液调配物，所述缓冲液调配物品包含：约50mM L-组氨酸、约154mM氯化钠和约0.003％(w/w)聚山梨醇酯80(PS80)和水。
[0020]在某些方面，本专利技术提供一种水性组合物，其包含病毒载体和缓冲液调配物，所述缓冲液调配物包含：约10mM柠檬酸钠、约150mM氯化钠、约0.003％(w/w)聚山梨醇酯80(PS80)；和水。
[0021]在某些方面，本专利技术提供一种水性组合物，其包含病毒载体和缓冲液调配物，所述
缓冲液调配物包含：约20mM碳酸氢钠、约120mM氯化钠、约0.003％本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种水性组合物，其包含病毒载体和缓冲液调配物，所述缓冲液调配物包含：(i)约0.5mM至约30mM稳定剂；(ii)约0mM至约250mM药学上可接受的盐；(iii)约0.0001％(w/w)至约0.01％(w/w)非离子表面活性剂；(iv)约0.1mM至约20mM糖、糖醇或其组合；和(v)水。2.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物的pH为约6.9至约7.7，任选地约7.0或约7.4。3.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其中所述稳定剂为L-组氨酸。4.根据权利要求3所述的组合物，其包含约1mM至约20mM、约1mM至约15mM或约5mM至约15mM L-组氨酸。5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐、铵盐或钾盐。6.根据权利要求5所述的组合物，其包含约30mM至约100mM、约100mM至约250mM、约150mM至约200mM、约125mM至约175mM或约150mM至约160mM氯化钠。7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其中所述非离子表面活性剂为聚山梨醇酯80、普朗尼克F-68或其组合。8.根据权利要求7所述的组合物，其包含约0.0005％至约0.006％(w/w)、约0.001％至约0.005％(w/w)、或约0.002％至约0.004％(w/w)PS80。9.根据权利要求7或权利要求8所述的组合物，其中所述PS80为Super Refined
TM
PS80。10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其中所述糖为蔗糖、葡萄糖或其组合。11.根据权利要求10所述的组合物，其包含约0.5mM至约15mM、约1mM至约10mM或约4mM至约6mM蔗糖、葡萄糖或其组合。12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其不包含甘氨酸、葡萄糖或甘氨酸和葡萄糖两者。13.一种水性组合物，其包含病毒载体和缓冲液调配物，所述缓冲液调配物包含：(i)约10mM L-组氨酸，(ii)约154mM氯化钠，(iii)约0.003％(w/w)聚山梨醇酯80(PS80)，(iv)约5mM蔗糖；和(v)水。14.一种水性组合物，其包含病毒载体和缓冲液调配物，所述缓冲液调配物包含：(i)约1mM至约100mM稳定剂；(ii)约0mM至约250mM药学上可接受的盐；(iii)约0.0001％(w/w)至约0.01％(w/w)非离子表面活性剂；和(iv)水。15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述组合物的pH为约6.9至约7.7，任选地约7.0或约7.4。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的组合物，其中所述稳定剂为L-组氨酸。17.根据权利要求16所述的组合物，其包含约30mM至约75mM、约25mM至约75mM或约40mM至约60mM L-组氨酸。18.根据权利要求14至17中任一权利要求所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐、铵盐或钾盐。19.根据权利要求18所述的组合物，其包含约30mM至约100mM、约100mM至约250mM、约150mM至约200mM、约125mM至约175mM或约150mM至约160mM氯化钠。20.根据权利要求14至19中任一权利要求所述的组合物，其中所述非离子表面活性剂为PS80。21.根据权利要求20所述的组合物，其包含约0.0005％至约0.006％(w/w)、约0.001％至约0.005％(w/w)、或约0.002％至约0.004％(w/w)PS80。22.根据权利要求20或权利要求21所述的组合物，其中所述PS80为Super Refined
TM
PS80。23.根据权利要求14至22中任一权利要求所述的组合物，其不包含糖、糖醇或其组合。24.根据权利要求14至23中任一权利要求所述的组合物，其不包含甘氨酸。25.一种水性组合物，其包含病毒载体和缓冲液调配物，所述缓冲液调配物包含：(i)约50mM L-组氨酸，(ii)约154mM氯化钠，(iii)约0.003％(w/w)聚山梨醇酯80(PS80)，和(iv)水。26.一种水性组合物，其包含病毒载体和缓冲液调配物，所述缓冲液调配物包含：(i)约0.5mM至约30mM稳定剂；(ii)约0mM至约250mM药学上可接受的盐；(iii)任选地约0.0001％(w/w)至约0.01％(w/w)非离子表面活性剂；和(iv)水。27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述组合物的pH为约6.9至约7.7，任选地约7.0或约7.4。28.根据权利要求26或权利要求27所述的组合物，其中所述稳定剂为柠檬酸钠。29.根据权利要求28所述的组合物，其包含约1mM至约20mM、约1mM至约15mM或约5mM至约15mM柠檬酸钠。30.根据权利要求26或权利要求27所述的组合物，其中所述稳定剂为碳酸氢钠。31.根据权利要求26至30中任一权利要求所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐、铵盐或钾盐。32.根据权利要求31所述的组合物，其包含约30mM至约100mM、约100mM至约250mM、约150mM至约200mM、约125mM至约175mM或约140mM至约160mM氯化钠。33.根据权利要求26至32中任一权利要求所述的组合物，其中所述非离子表面活性剂为PS80。34.根据权利要求33所述的组合物，其包含约0.0005％至约0.006％(w/w)、约0.001％至约0.005％(w/w)、或约0.002％至约0.004％(w/w)PS80。
35.根据权利要求33或权利要求34所述的组合物，其中所述PS80为Super Refined
TM
PS80。36.根据权利要求26至35中任一权利要求所述的组合物，其不包含糖、糖醇或其组合。37.根据权利要求26至36中任一权利要求所述的组合物，其不包含甘氨酸。38.一种水性组合物，其包含病毒载体和缓冲液调配物，所述缓冲液调配物包含：(i)约10mM柠檬酸钠，(ii)约150mM氯化钠，(iii)约0.003％(w/w)聚山梨醇酯80(PS80)；和(iv)水。39.一种水性组合物，其包含病毒载体和缓冲液调配物，所述缓冲液调配物包含：(i)约1mM至约40mM稳定剂；(ii)约0mM至约250mM药学上可接受的盐；(iii)任选地约0.0001％(w/w)至约0.01％(w/w)非离子表面活性剂；和(iv)水。40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述组合物的pH为约6.9至约7.7，任选地约7.0或约7.4。41.根据权利要求39或权利要求40所述的组合物，其中所述稳定剂为碳酸氢钠。42.根据权利要求41所述的组合物，其包含约5mM至约35mM、约10mM至约30mM或约15mM至约25mM碳酸氢钠。43.根据权利要求39至42中任一权利要求所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐、铵盐或钾盐。44.根据权利要求43所述的组合物，其包含约30mM至约100mM、约100mM至约250mM、约100mM至约150mM、约50mM至约150mM或约110mM至约130mM氯化钠。45.根据权利要求39至44中任一权利要求所述的组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：百特奥尔塔股份有限公司，
类型：发明
国别省市：