【技术实现步骤摘要】
4-联苯乙酸的制备方法
[0001]本专利技术属于医药以及医药中间体的合成
,具体涉及4-联苯乙酸的制备方法。
技术介绍
[0002]4-联苯乙酸是一种非甾体抗炎药,也是合成联苯乙酸乙酯、联苯乙酰吡啶和有机锡联苯乙酸酯等重要化工中间的原料。此外,4-联苯乙酸还是重磅心衰药物沙库巴曲缬沙坦的一个重要起始原料。
[0003]目前4-联苯乙酸的合成大都是从联苯出发,
[0004]以联苯为起始原料,目前主要有三条路线:
[0005]路线一:联苯经傅克反应、Willgerodt-重排以及水解得到联苯乙酸。该合成路线在生产过程中会产生大量的硫化氢,对环境有严重污染。
[0006][0007]路线二:联苯经氯甲基化反应、氰基取代、水解等步骤得到联苯乙酸。该路线使用氰化钠等剧毒物,且三废量大,严重污染环境,不适于大规模生产
[0008][0009]路线三:联苯经傅克反应、缩酮反应、重排反应、水解、酸化等步骤得联苯乙酸。该路线步骤长,总收率低。并且关键的重排反应时间长、副反应多,纯化复杂。
[0010][0011]此外,虽已有有关过渡金属催化的芳基卤代物与亚甲基化合物偶联生成C-C键的报道。但这些反应体系采用了昂贵的金属钯和昂贵的膦配体或氮杂卡宾配体(据报道,例如,反应式1所示的金属钯催化的芳基溴化物与丙二酸乙酯的偶联反应使用了2mol%的价金属钯催化剂以及2mol%的膦配体),而且该反应要求严格的无氧条件,也无法在该反应体
系中直接获得单酯产物,难以应用于工业化生产中。<
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种4-联苯乙酸的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括步骤:(1)在第一惰性溶剂中,在铜催化剂、配体和碱的存在下,使4-溴联苯(Ia)与式Ib所示的偶联试剂进行反应,从而生成式II所示的4-联苯乙酸酯;各式中,R为-COO-C
1-6
烷基;R'为-CN或-COOR”,且R”为C
1-6
烷基;(2)将步骤(1)得到的4-联苯乙酸酯为原料,在碱存在下进行皂化反应,形成4-联苯乙酸盐;和(3)对4-联苯乙酸盐进行酸化反应,从而制得4-联苯乙酸。2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述配体选自如式III所示的配体中的一种或多种;式III中,R
a
选自下组:取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C7-C25的烷基-芳基、取代或未取代的C1-C5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C3-C20的环烷基,或取代或未取代的3-至20-元的杂环基;其中,所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构;R
b
选自下组:H、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C7-C25的烷基-芳基、取代或未取代的C7-C25的芳基-烷基、取代或未取代的C1-C5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基-C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C20的环烷基,或取代或未取代的3-至20-元的杂环基;其中,所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构;所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10的芳基、C6-C10的芳基-氧基、C2-C10的酯基(烷基-COO-)、C2-C10的酰基-烷氧基(烷基-OOC-)、C2-C10的酰基(烷基-CO-)、C2-C10的酰胺基(烷基/芳基NHC(O)-)、-COOH、硝基、羟基、氨基、被1个或2个C1-C6的烷基取代的氨基。3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的配体选自下组配体中的一种或多种;
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述偶联试剂为选自下组的化合物:丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸甲乙酯、丙二酸二丁酯、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯,和氰基乙酸丙酯;较佳地,为选自下组的化合物:丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸甲乙酯、氰基乙酸甲酯和氰基乙酸乙酯。5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的碱选自下组:氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳...
【专利技术属性】
技术研发人员:吴明遥,甘建刚,陶伟伟,
申请(专利权)人:浙江中科创越药业有限公司,
类型:发明
国别省市:
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。