一种AZD9291的工业化制备方法技术

一种AZD9291的制备方法，以N

【技术实现步骤摘要】
一种AZD9291的工业化制备方法


[0001]本专利技术涉及一种原料药的制备方法，具体地说，涉及一种 AZD9291的制备方法。

技术介绍

[0002]AZD9191（Osimertinib，奥希替尼）是一种用于抗性突变EGFR的激活，第三代不可逆表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂。该药对之前替尼类靶向药物的缺点加以改进，明显减少了诸如引起腹泻、皮疹等副作用。
[0003]AZD9291化学名为：N-{2-[[2-（二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4
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（1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-丙烯酰胺，其结构式为：AZD9291由英国阿斯利康公司研发，其母专利为WO2013014448（CN103702990A），针对该化合物的制备方法，公开了如下合成路线：在由化合物VIII制备化合物X的过程中，采用了丙烯酰氯进行反应，虽然在其中记载，
该步骤反应收率达到了95%。但丙烯酰氯毒性较大，易挥发，因此反应在低温（-20℃）下进行，反应难以实现大规模生产。
[0004]在后续的申请中，大部分依然采用该反应过程，例如CN104817541，CN104910049A，CN106366072A，CN108218839A，CN109134435A等，虽然加入丙烯酰氯的步骤不完全相同，但依然存在需要控制反应温度，反应原料不环保等温度。
[0005]在CN107216313A中，在该步骤中采用丙烯酸的混酐溶液进行反应，但其依然需要形成酰氯，且使用二氧六环溶剂，这也存在较高毒性，且反应温度依然较低，上述专利存在的问题仍然无法得到解决。
[0006]在CN110317197中，在该步骤中，采用分子筛作为催化剂，以丙烯酸作为原料，在微波加热下反应，虽然在其实施例中，收率均达到了非常良好的程度，大都在97%以上。但由于其反应需要微波加热，因此无法有效实现工业化的大规模生产。根据本申请人的实验，该反应在不采用微波加热下，反应很难进行。
[0007]因此，需要一种能以工业化规模制备AZD9291的方法，同时避免出现环保等问题，降低生产成本。

技术实现思路

[0008]针对上述存在的问题，本申请旨在提供一种使用特定分子筛作为催化剂，以N-2-[[2-（二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-（1
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甲基-1H-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯胺与丙烯酸为原料制备AZD9291的方法，其能在温和反应条件下，高收率地获得终产物。
[0009]在本申请的技术方案中，选用特定的分子筛，并在反应体系中加入少量的缚水剂，从而能解决上述技术问题。
[0010]在CN110317197的实施例中，均采用HY分子筛作为催化剂，由于该分子筛为微孔分子筛，导致大分子无法有效进入其微孔中，使得反应效率大大下降，在没有额外措施的情况下，该反应的转化率不高。此外，丙烯酸的反应活性要远低于丙烯酰氯，且其双键容易与原料结构中的胺发生反应迈克尔加成反应，形成副产物，这也进一步降低了产物的选择性，并最终导致收率的降低。这也是现有技术中普遍采用丙烯酰氯的原因。
[0011]本申请的申请人发现，如果采用多级孔孔分子筛，则能有效避免上述问题。同时，如果采用少量带水剂，将形成酰胺时形成的水带走，则能有效避免发生产生迈克尔加成，减少副产物的形成，促进酰胺反应的进行，提高反应收率。
[0012]具体来说，本申请的技术方案是，以N-2-[[2-（二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-（1
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甲基-1H-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯胺（化合物1）与丙烯酸（化合物2）为原料，以醇类试剂作为反应溶剂，以多级孔分子筛作为催化剂，以石油醚作为带水剂，从而反应获得AZD9291。
[0013]本申请的具体反应步骤是在具有回流分水装置的反应器中加入醇类溶剂和少量石油醚，然后加入N-2-[[2-（二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-（1
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甲基-1H-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯胺，在溶解后，再加入丙烯酸和分子筛，加热至50-60℃，反应3-6小时，在反应结束后，蒸发除去溶剂，通过无水硫酸钠干燥，从而获得终产物。
[0014]其中，醇类试剂可以是乙醇、正丙醇，异丙醇，正丁醇等。
[0015]在该反应中，分子筛催化剂与化合物1、2的重量比为1：（8-15）：（1.5-2.5）。
[0016]在该反应中，醇类溶剂与化合物1的体积重量比为1:2-8（l/kg）。
[0017]在该反应中，石油醚与化合物1的体积重量比为1:0.3-0.8（l/kg）。
[0018]分子筛催化剂由于其优异的催化剂性能，目前在工业领域中广泛使用。在目前的分子筛中，大致包括微孔分子筛，介孔分子筛和大孔分子筛。微孔分子筛由于具有相互贯通的孔道结构，大的比表面积，因此目前被广泛用作催化剂，吸附材料等。但如上所述，由于微孔分子筛的孔径较小，因此，大分子反应物或产物无法有效进入孔道或从中散出，从而导致无法有效催化反应，且容易导致活性中心失活或积碳。因此，在微孔分子筛中引入介孔，甚至是大孔，在目前产业中已经进行了大量的研究。
[0019]多级孔分子筛同时具有微孔，介孔和大孔，从而能使大分子反应物有效进出孔道，更好地接触活性位点，在反应完成后，也能容易地从孔道中移出。因此其在工业上受到了广泛的欢迎。
[0020]目前，多级孔分子筛的合成方法主要包括脱金属法、层状分子筛扩孔法，纳米颗粒组装法、模板辅助合成法等。
[0021]在本申请中，采用多级孔Y型分子筛作为催化剂，更优选高岭土/Y型混合分子筛。
[0022]本申请分子筛催化剂的合成如下：步骤i）在室温下，将偏铝酸钠溶液加至水玻璃中，搅拌混合均匀，然后在30-50℃下静置老化，放置10-20h后，得到白色凝胶，将其作为导向剂，其中，偏铝酸钠与水玻璃的质量比为1:1-2；在室温下，在水玻璃加入模板剂，硫酸铝溶液，偏铝酸钠溶液和导向剂凝胶，搅拌后晶化12-36h。在晶化完成后，对样品进行冷却，洗涤，烘干，在高温下煅烧除去模板剂，其中，水玻璃、导向剂、模板剂、硫酸铝溶液、偏铝酸钠溶液的比例为2-4g：6-8g：3-4g：15-20mL：5-10mL；步骤ii）将上述制得的分子筛加入去离子水中，制成分子筛悬浊液，在80-100℃的水浴下，加入5重量%浓度的氯化铵溶液和氯化镧溶液，控制pH在3-5，交换1-3h后，冷却，洗涤至中性，然后进行焙烧；在400-600℃下焙烧，用100%水蒸气焙烧处理2-4h，重复上述过程2-4次，获得离子改性的分子筛；步骤iii）将离子改性后的分子筛与高岭土、氧化铝溶胶混合，水浴打浆，喷雾成型，在500-600℃下煅烧，获得成品催化剂，其中，分子筛与高岭土的重量比为3-5:1；上述硫酸铝溶液浓度为25重量%，上述偏铝酸钠的浓度以三氧化二铝计为250-300g/l。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种AZD9291的制备方法，以N-2-[[2-（二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-（1
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甲基-1H-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯胺（下称为化合物1）与丙烯酸（下称为化合物2）为原料，以醇类试剂作为反应溶剂，以多级孔分子筛作为催化剂，以石油醚作为带水剂，从而反应获得AZD9291。2.如权利要求1所述的制备方法，其具体反应步骤是：在具有回流分水装置的反应器中加入醇类溶剂和少量石油醚，然后加入N-2-[[2-（二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-（1
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甲基-1H-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯胺，在溶解后，再加入丙烯酸和分子筛，加热至50-60℃，反应3-6小时，在反应结束后，蒸发除去溶剂，通过无水硫酸钠干燥，从而获得终产物。3.如权利要求1所述的制备方法，其中，醇类试剂可以是乙醇、正丙醇，异丙醇，正丁醇等。4.如权利要求1所述的制备方法，其中，分子筛催化剂与化合物1、2的重量比为1：（8-15）：（1.5-2.5）。5.如权利要求1所述的制备方法，其中，醇类溶剂与化合物1的体积重量比为1:2-8（l/kg）。6.如权利要求1所述的制备方法，其中，石油醚与化合物1的体积重量比为1:0.3-0.8（l/kg）。7.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述多级孔分子筛为多级孔Y型分子筛作为催化剂，更优选高岭土/Y型...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵黎明，卞建钢，李成文，刘秀朋，王岩，孙云云，
申请(专利权)人：德州德药制药有限公司，
类型：发明
国别省市：