新型支气管扩张杂原子连接的酰胺制造技术

本发明专利技术涉及具有通式(I)的新型分子，并且所述分子可用于治疗以支气管收缩(例如COPD和哮喘)、炎症和/或血管收缩(例如高血压)为特征的病症或疾病。的病症或疾病。的病症或疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型支气管扩张杂原子连接的酰胺


[0001]本专利技术涉及具有支气管舒张和抗炎性质的新型双重作用化合物，包含这样的化合物的药物组合物，以及通过使用这样的化合物来治疗或缓解伴有呼吸道的支气管收缩和/或炎症和/或血管收缩的病况的方法。

技术介绍

[0002]哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)是影响呼吸系统的疾病，数百万人患有这种疾病。今天，这些疾病被认为是炎性疾病，并且其症状包括气道阻塞。相关支气管收缩的常见治疗包括使用β-激动剂(诸如特布他林(terbutalin)和福莫特罗(formoterol))和抗胆碱能药(诸如异丙托溴铵(ipratropium bromide)和噻托溴铵(tiotropium bromide))。
[0003]高血压(即高血压病)增加了卒中、心脏病发作、心力衰竭和肾脏疾病的风险。目前用于治疗高血压的药物疗法包括施用β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂。血管收缩导致血压升高。
[0004]用于预防或减轻支气管收缩、炎症(诸如呼吸道炎症)和血管收缩的治疗在许多方面是不足的，并且需要替代治疗。
[0005]皮质类固醇已被用于治疗炎症，诸如在患有哮喘的患者的气道中出现的炎症。尽管炎症可能至少在一定程度上持续，但是这样的治疗在哮喘的情况下是相当有效的。另外，皮质类固醇还用于治疗在患有COPD的患者的气道中出现的炎症。在COPD的情况下，对炎症的作用就远不明显，如果看到任何作用的话。
[0006]四氢异喹啉(2E)-1-(5,8-二氯-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-3-[6-(三氟-甲基)吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮已被描述为具有高效支气管扩张特性与抗炎特性的组合的双重作用化合物(参见Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 20(2010)4999
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5003；和International Immunopharmacology 13(2012)292
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300)。由于这种独特特征，如本领域所报道的，(2E)-1-(5,8-二氯-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-3-[6-(三氟-甲基)吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮是用于治疗COPD和严重哮喘的潜在新药。
[0007]然而，(2E)-1-(5,8-二氯-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-3-[6-(三氟-甲基)吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮含有α,β-不饱和丙烯酰胺部分，其可以充当非特异性迈克尔受体并且引起有害的毒性。因此，具有相似药理学特征但是不具有该结构缺陷的化合物将是合乎需要的。另外，在引用的技术中还公开了许多相关化合物以及1,8-萘啶衍生物(即N-(4-叔丁基苄基)-2-甲基-1,8-萘啶-3-甲酰胺)。仍然令人感兴趣的是提供在肺中具有较长作用持续时间、同时仍被系统地快速清除的化合物。特别地，令人感兴趣的是提供在体内具有高支气管扩张作用的化合物，因为在体内模型中的作用不一定可以反映出体外作用。

技术实现思路

[0008]本专利技术试图缓解、减轻、避免或消除上述缺陷中的至少一个(诸如一个或多个)。
[0009]因此，根据本专利技术的一个方面，提供了一种可以由通式(I)表示的化合物
[0010][0011]其中R1独立地选自H、氟、氯和溴；G选自G1至G3，其中R2独立地选自H和C1-2烷基，Y是S或NR3，并且(het)Ar是单环芳族环；所述环在任何可取代的环原子处被最多“n”个独立选择的一个或多个取代基R4取代，其中“n”表示整数；
[0012][0013]整数“n”是0(零)至2(二)；R3选自H、C1-5烷基、C2-5氟烷基、C1-3亚烷基OC0-5烷基、C0-3亚烷基NHC0-3烷基、C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2(其中C1-5烷基可以是相同的或不同的)、(CO)C1-5烷基、(CO)N(C0-5烷基)2(其中C0-5烷基可以是相同的或不同的)和(CO)OC1-5烷基；两个R2或者R2和R3，如果存在的话，可以任选地彼此连接，或者R2或R3可以在另一个R2或R3是氢的情况下通过替代各取代基中的氢原子的键与另一个R2或R3附接于其上的碳原子或氮原子连接，以形成5元或6元环的一部分；R4独立地选自C1-5烷基、C1-5氟烷基、卤素、OH、NH2、C0-C3亚烷基苯基、C0-C3亚烷基杂芳基、C0-1亚烷基氰基、C0-3亚烷基OC0-5烷基、C0-3亚烷基NHC0-3烷基、C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2(其中C1-5烷基可以是相同的或不同的)、N(C4-5亚烷基)、N-吗啉基、CO2H、C0-3亚烷基C(O)OC0-5烷基、C0-3亚烷基OC(O)C0-5烷基、C0-3亚烷基N(C0-3烷基)C(O)C0-3烷基、C0-3亚烷基C(O)NHC0-3烷基、C0-3亚烷基C(O)N(C1-5烷基)2(其中C1-5烷基可以是相同的或不同的)、C0-3亚烷基C(O)N(C4-5亚烷基)和(CO)NH2；其为游离碱、其不带电质子化形式的酸或药用盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物以及纯的立体异构体、外消旋混合物、非对映异构体混合物、或非当量对映异构体(scalemic)混合物；
[0014]根据本专利技术的另一个方面，提供了药物组合物，所述药物组合物可以包含根据式(I)的化合物和至少一种药用载体。
[0015]根据本专利技术的另一个方面，如上所公开的根据式(I)的化合物或药物组合物可以用于疗法。
[0016]根据本专利技术的另一个方面，如上所公开的根据式(I)的化合物或药物组合物可以用于预防和/或治疗以呼吸器官的支气管收缩为特征的疾病或病况。这样的以呼吸器官的支气管收缩为特征的疾病或病况可以是哮喘(asthma)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)、慢性支气管炎(chronic bronchitis)、肺气肿(emphysema)、支气管扩张(bronchiectasis)、囊性纤维化(cystic fibrosis)、细支气管炎(bronchiolitis)和支气管肺发育异常(bronchopulmonary dysplasia)。
[0017]根据本专利技术的另一个方面，如上所公开的根据式(I)的化合物或药物组合物可以用于预防和/或治疗以呼吸器官的炎性状况为特征的疾病或病况。这样的以呼吸器官的炎
性状况为特征的疾病或病况可以是哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张、囊性纤维化、细支气管炎和支气管肺发育异常。
[0018]根据本专利技术的另一个方面，提供了预防和/或治疗以呼吸器官的支气管收缩和/或呼吸器官的炎性状况为特征的疾病或病况的方法。这样的方法包括向需要这样的预防和/或治疗的包括人在内的哺乳动物施用治疗有效量的根据式(I)的化合物的步骤。
[0019]根据本专利技术的另一个方面，如上所公开的根据式(I)的化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.根据式I的化合物，其中R1独立地选自H、氟、氯和溴；G选自G1至G3，其中R2独立地选自H和C1-2烷基，Y选自S和NR3，(het)Ar是单环芳族环；所述环在任何可取代的环原子处被最多“n”个独立选择的一个或多个取代基R4取代，其中“n”表示整数；整数“n”是0(零)至2(二)；R3选自H；C1-5烷基；C2-5氟烷基；C1-3亚烷基OC0-5烷基；C0-3亚烷基NHC0-3烷基；C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2，其中C1-5烷基可以是相同的或不同的；(CO)C1-5烷基；(CO)N(C0-5烷基)2，其中C0-5烷基可以是相同的或不同的；和(CO)OC1-5烷基；两个R2或者R2和R3，如果存在的话，可以任选地彼此连接，或者R2或R3可以在另一个R2或R3是氢的情况下通过替代各取代基中的氢原子的键与所述另一个R2或R3附接于其上的碳原子或氮原子连接，以形成5元或6元环的一部分，R4独立地选自C1-5烷基；C1-5氟烷基；卤素；OH；NH2；C0-C3亚烷基苯基；C0-C3亚烷基杂芳基；C0-1亚烷基氰基；C0-3亚烷基OC0-5烷基；C0-3亚烷基NHC0-3烷基；C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2，其中C1-5烷基可以是相同的或不同的；N(C4-5亚烷基)；N-吗啉基；CO2H；C0-3亚烷基C(O)OC0-5烷基；C0-3亚烷基OC(O)C0-5烷基；C0-3亚烷基N(C0-3烷基)C(O)C0-3烷基；C0-3亚烷基C(O)NHC0-3烷基；C0-3亚烷基C(O)N(C1-5烷基)2，其中C1-5烷基可以是相同的或不同的；C0-3亚烷基C(O)N(C4-5亚烷基)和(CO)NH2；其为游离碱、其不带电质子化形式的酸、或药用盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物以及纯的立体异构体、外消旋混合物、非对映异构体混合物或非当量对映异构体混合物。2.根据式I的化合物，其中R1是氯；并且(het)Ar选自苯、吡啶和嘧啶。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中整数n是1至2。4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中整数n是0(零)。5.根据权利要求3所述的化合物，其中R4选自C1-5烷基、C1-5氟烷基、卤素、苯基、杂芳基、氰基、OH、OC1-5烷基、NH2、NHC1-3烷基、其中C1-5烷基可以是相同的或不同的N(C1-5烷基)2、N(C4-5亚烷基)和N-吗啉基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R4选自甲基、三氟甲基和氟。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Y是S。8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Y是NR3，并且R3选自H、C1-5烷基和C2-3亚烷基OH。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R3是H。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中G是G1。11.根据权利要求1至10中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛利亚，
申请(专利权)人：瑞思拜尔锐特略斯股份公司，
类型：发明
国别省市：