一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂及其制备与应用制造技术

本发明专利技术涉及一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂及其制备与应用，抑制剂具有式(I)所示的结构：其中，Ar为制备方法具体为：(1)将取代苯甲醛和丙二酸反应后经后处理得到式(II)中间体；(2)取式(II)中间体和二氯亚砜溶于有机溶剂中，反应后得到式(III)中间体；(3)取式(III)中间体和硫氰酸铵溶于有机溶剂中，反应后经后处理得到式(IV)中间体；(4)取式(IV)中间体和3

【技术实现步骤摘要】
一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂及其制备与应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，尤其是涉及一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂及其制备与应用。

技术介绍

[0002]神经氨酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，可以协助成熟的流感病毒脱离原来的宿主细胞去感染新的细胞，因此神经氨酸酶是抗流感病毒药物研发的重要靶点之一。
[0003]以神经氨酸酶为靶点开发的抗流感药物可根据结构分为以下几类：环己烯类、吡喃类、吡咯烷类、苯甲酸衍生物类以及天然产物类等。目前使用最广的抗流感药物是达菲，但是随着药物的广泛使用，流感病毒对达菲的耐药性也随之出现，而且达菲的生产原料极其昂贵，合成工艺复杂。因此，开发出一款结构新型并具有更好抑制效果神经氨酸酶的抑制剂迫在眉睫。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的就是为了解决上述问题而提供一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂及其制备与应用，抑制剂结构新颖，实验表明具有良好的神经氨酸酶抑制活性，可用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。
[0005]本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
[0006]一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂，所述抑制剂具有式(I)所示的结构：
[0007][0008]其中，Ar为
[0009]Ar选自Ar选自
中的任意一种。
[0010]Ar为
[0011]一种如上述所述的酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，所述制备方法的方程式如下所示：
[0012][0013]所述制备方法具体包括以下步骤：
[0014](1)将取代苯甲醛和丙二酸形成反应体系，反应后经后处理得到式(II)中间体；
[0015](2)取步骤(1)得到的式(II)中间体和二氯亚砜溶于有机溶剂中形成反应体系，反应后除去二氯亚砜，得到式(III)中间体；
[0016](3)取步骤(2)得到的式(III)中间体和硫氰酸铵溶于有机溶剂中形成反应体系，反应后经后处理得到式(IV)中间体；
[0017](4)取步骤(3)得到的式(IV)中间体和3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于有机溶剂中形成反应体系，反应后经后处理得到式(V)中间体；
[0018](5)取步骤(4)得到的式(V)中间体进行水解，再经后处理得到式(I)所示的抑制剂。
[0019]步骤(1)中，采用哌啶作为催化剂，所述有机溶剂采用乙醇。
[0020]步骤(1)中，所述反应体系置于油浴中进行加热，反应的温度为75-95℃，优选为85℃，反应的时间为1.5-2.5h，优选为2h。
[0021]步骤(1)中，后处理的过程具体为：取出反应体系(即实施例中的反应液)进行冷却，采用盐酸调节反应体系的PH至3，析出沉淀，再将沉淀依次进行过滤、洗涤、干燥和无水乙醇重结晶得到式(II)中间体。
[0022]步骤(1)中，所述取代苯甲醛、丙二酸、哌啶和有机溶剂的添加量比为(8-12)mmol:(8-12)mmol:1滴:(15-25)mL，优选为10mmol:10mmol:1滴:20mL。一滴指的是普通吸管的一滴。
[0023]步骤(2)中，所述反应体系置于油浴中进行加热，反应的温度为70-90℃，优选为80℃，反应的时间为3.5-5.5h，优选为4h。
[0024]步骤(2)中，所述式(II)中间体和二氯亚砜的添加量比为(8-12)mmol:(5-15)mL，
优选为10mmol:10mL。
[0025]步骤(3)中，所述有机溶剂采用乙腈。
[0026]步骤(3)中，所述反应体系置于油浴中进行加热，反应的温度为55-80℃，优选为80℃，反应的时间为2.0-4.5h，优选为2h。
[0027]步骤(3)中，后处理的过程具体为：取出反应体系进行冷却、静置析出沉淀，再将沉淀依次进行过滤、洗涤、干燥和无水乙醇重结晶得到式(IV)中间体。
[0028]步骤(3)中，所述式(III)中间体、硫氰酸铵和有机溶剂的添加量比为10mmol:(9.5-11.5)mmol:(25-35)mL，优选为10mmol:10.05mmol:30mL。
[0029]步骤(4)中，所述有机溶剂采用无水乙醇。
[0030]步骤(4)中，反应的温度为75-90℃，优选为80℃，反应的时间为1.5-4.5h，优选为2h。
[0031]步骤(4)中，后处理的过程具体为：将反应完成的反应体系冷却、静置析出沉淀，再将沉淀依次进行过滤、洗涤和干燥得到式(V)中间体。
[0032]步骤(4)中，所述式(IV)中间体、3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯和有机溶剂的添加量比为1mmol:(1.0-1.1)mmol:(8-15)mL，优选为1mmol:1.1mmol:10mL。
[0033]步骤(5)中，水解在碱性条件下进行，并置于油浴中进行加热，水解的温度为65-80℃，优选为75℃，水解的时间为1.5-2.5h，优选为2h。
[0034]步骤(5)中，后处理的过程具体为：将水解完成的式(V)中间体冷却，采用酸(采用盐酸)调节PH至3，析出沉淀，再将沉淀依次进行过滤、洗涤、干燥和乙醇重结晶得到式(I)所示的抑制剂。
[0035]步骤(5)中，采用含有NaOH的甲醇溶液形成碱性条件，甲醇溶液中NaOH的质量分数为40％，甲醇作为溶剂。
[0036]所述式(V)中间体和含有NaOH的甲醇溶液的添加量比为10mmol:25mL。
[0037]一种如上述所述的含有酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂在制备能够抑制神经氨酸酶活性的药物中的应用。
[0038]本专利技术利用基于受体的分子对接虚拟筛选方法，从ZINC数据库和SPECS数据库中筛选了6000000个化合物，得到了理论上具有神经氨酸酶抑制活性的一个化合物，继而对其结构进行改造，设计出了更为合理的化合物，并对其中一个化合物进行了神经氨酸酶测试，以Oseltamivir carboxlate(OSC)作为阳性对照，其中OSC的IC
50
值为2.68μM，所合成的化合物的IC
50
值都小于2.68μM，抑制效果最好的化合物的IC
50
值为0.69μM，即这类化合物具有非常优异的神经氨酸酶抑制活性。
[0039]与现有技术相比，本专利技术提供一种具有新骨架结构的神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用，合成方法简单，制得的抑制剂神经氨酸酶抑制活性好，具有优异的神经氨酸酶抑制效果，可应用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。
具体实施方式
[0040]下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明，但绝不是对本专利技术的限制。
[0041]一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂，所述抑制剂具有式(I)所示的结构：
[0042][0043]其中，Ar为具体地，Ar选自具体地，Ar选自具体地，Ar选自中的任意一种。
[0044]一种如上述所述的酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，制备方法的方程式如下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述抑制剂具有式(I)所示的结构：其中，Ar为2.根据权利要求1所述的一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，Ar选自Ar选自Ar选自中的任意一种。3.根据权利要求2所述的一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，Ar为4.一种如权利要求1-3任一项所述的酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法的方程式如下所示：所述制备方法具体包括以下步骤：(1)将取代苯甲醛和丙二酸形成反应体系，反应后经后处理得到式(II)中间体；
(2)取步骤(1)得到的式(II)中间体和二氯亚砜溶于有机溶剂中形成反应体系，反应后得到式(III)中间体；(3)取步骤(2)得到的式(III)中间体和硫氰酸铵溶于有机溶剂中形成反应体系，反应后经后处理得到式(IV)中间体；(4)取步骤(3)得到的式(IV)中间体和3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于有机溶剂中形成反应体系，反应后经后处理得到式(V)中间体；(5)取步骤(4)得到的式(V)中间体进行水解，再经后处理得到式(I)所示的抑制剂。5.根据权利要求4所述的一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应的温度为75-95℃，反应的时间为1.5-2.5h，后处理的过程具体为：取出反应体系进行冷却，采用酸调节反应体系的PH至3，析出沉淀，再将沉淀...

【专利技术属性】
技术研发人员：程利平，傅世凯，钟志坚，石林，余微，庞婉，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：