用于治疗肺高压的方法和组合物技术

本申请提供了治疗个体中的肺高压(例如，严重型肺动脉高压，例如，WHO功能性III或IV级肺动脉高压)的方法，其包括将有效量的包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体。颗粒的组合物施用至个体。颗粒的组合物施用至个体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肺高压的方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年5月22日提交的美国临时申请序列号62/675,110、2019年2月25日提交的美国临时申请序列号62/810,290、2019年3月19日提交的美国临时申请序列号62/820,838和2019年3月19日提交的美国临时申请序列号62/820,842的优先权权益。出于所有目的，通过引用将这些申请的全部内容并入本文。


[0003]本申请涉及使用包括mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白的纳米颗粒治疗、稳定、预防和/或延缓肺高压(pulmonary hypertension)的方法和组合物。

技术介绍

[0004]肺高压(PH)是一种以肺动脉压升高为特征的综合征。PH在血液动力学上定义为收缩期肺动脉压大于30mm Hg或评估平均肺动脉压大于25mm Hg。参见Zaiman等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.33:425-31(2005)。此外，由于压力增加，PH会损害大小肺动脉二者。最小的血管壁会变厚，并且不再能够在血液和肺之间正常传递氧气和二氧化碳。随着时间的推移，肺高压会导致肺动脉增厚和血液流经的通道变窄。一旦发生肺动脉高压，心脏的右侧工作更努力以补偿；然而，增加的努力会使它变大和变厚。通常以静息状态存在的平滑肌和内皮细胞的增殖导致血管重构，其肺脉管腔闭塞。当血液被泵送通过减少的管腔面积时，这导致肺压的逐渐升高。因为血液倾向于在心室和腿部汇集(pool)，所以右心室扩大，使人处于肺栓塞的风险。如果汇集的血液中形成血块，它们最终可能行进并留在(lodge)肺部，造成灾难性后果。压力的逐步升高还给右心室增加了额外的工作负担，其最终导致衰竭并导致这些患者过早死亡。
[0005]由于PH导致肺动脉发生各种病理变化。持续的血管收缩和肺血管的结构重构是PH的最重要特征。肺血管平滑肌细胞经历了从收缩正常表型到合成表型的表型转变，导致细胞生长和基质沉积。肺高压患者的组织样本的组织学检查显示内膜增厚以及平滑肌细胞肥大，特别是对于直径<100μm的那些血管。此外，异常的平滑肌细胞通常过表达内皮素和血清素转运蛋白，这可能在PH的进展中起作用。
[0006]肺高压最初最常见的症状是在劳累时呼吸急促。有些人在劳累时会感到头晕或疲倦，而且类似心绞痛的胸痛很常见。因为身体组织没有接受足够的氧气，所以全身无力是另一个问题。其他症状，比如咳嗽和喘息，可能是由潜在的肺部疾病引起的。因为流体可能会从静脉渗出并渗入组织，所以可能会出现水肿，特别是腿部水肿，这表明肺源性心脏病已发展。一些患有肺高压的人患有结缔组织病症，特别是硬皮病。当人们同时患有肺高压和结缔组织病症两种病况时，通常在肺高压症状出现之前，有时长达几年之前发展雷诺现象。
[0007]某些类型的肺动脉高压的治疗通常针对潜在的肺部疾病。当前，对于患有PH的患者而言可用的治疗选择靶向导致脉管系统收缩的细胞功能障碍。疗法比如前列腺素、磷酸二酯酶-5抑制剂和内皮素受体拮抗剂等主要通过引起肺血管扩张来发挥作用。血管扩张
剂，比如钙通道阻滞剂、一氧化氮和前列环素，通常有助于与硬皮病、慢性肝病和HIV感染相关的肺高压。相反，由于潜在的肺部疾病，这些药物尚未被证明对患有肺高压的人有效。对于大多数由于未知原因导致的肺高压的人，血管扩张剂比如前列环素大大降低肺动脉的血压。通过手术植入皮肤的导管静脉内给予前列环素可改善生活质量，增加生存率并降低肺移植的紧迫性。不幸的是，随着时间的推移，许多患者对这些疗法反应不佳或停止对其作出反应。当时唯一剩下的选择是单次或两次肺移植以治疗PH。尽管有一些证据表明可用疗法对脉管重构具有副作用，但是目前尚无针对PAH中细胞异常增殖的疗法。
[0008]许多抗增殖剂溶解在产生超敏反应的溶剂/表面活性剂中。已经投入了巨大的努力来开发具有较高亲水基团的水溶性前药和抗增殖剂的衍生物以增强水溶性，并且因此消除了对潜在有毒溶剂/表面活性剂的需求。解决与抗增殖剂的水溶性差有关的问题的另一种方法是开发各种制剂，比如纳米颗粒、水包油乳剂和脂质体。已在例如PCT申请公开号WO07/027941和WO 2008/109163中公开了水溶性显著差的药物的纳米颗粒组合物及其用途。
[0009]在此引用的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容通过引用以其整体并入本文中。

技术实现思路

[0010]本申请提供了一种治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂和载体蛋白的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不小于约0.1mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不小于约5mg/m2。
[0011]在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约5mg/m2。
[0012]在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后五天，血液中mTOR抑制剂的浓度为至少约2ng/ml。
[0013]在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后七天，血液中mTOR抑制剂的浓度不大于约20ng/ml。
[0014]在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用至少一次。
[0015]在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用不超过一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每两周、三周中两周或四周中三周施用一次。
[0016]在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周。
[0017]在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，肺高压是肺动脉高压。
[0018]在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，肺高压选自特发性肺动脉高压(IPAH)、遗传性肺动脉高压(HPAH)、药物和毒素诱导的PAH、与结缔组织疾病相关的PAH和与先天性心脏缺陷相关的PAH。
[0019]在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，个体患有WHO功能性III或IV级
肺动脉高压。
[0020]在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，mTOR抑制剂是施用至个体的可用于治疗肺高压的唯一药物活性剂。
[0021]在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，组合物包括大于约50％的纳米颗粒形式的mTOR抑制剂。
[0022]在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在肠胃外施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在静脉内施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在皮下施用的。
[0023]在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，mTOR抑制剂是雷帕霉素(r本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂和载体蛋白的纳米颗粒的组合物施用至所述个体，其中在所述组合物中所述mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2。2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述组合物中所述mTOR抑制剂的剂量不小于约0.1mg/m2。3.根据权利要求2所述的方法，其中在所述组合物中所述mTOR抑制剂的剂量不小于约5mg/m2。4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在所述组合物中所述mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2。5.根据权利要求4所述的方法，其中在所述组合物中所述mTOR抑制剂的剂量为约5mg/m2。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在施用所述纳米颗粒组合物之后五天，血液中所述mTOR抑制剂的浓度为至少约2ng/ml。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在施用所述纳米颗粒组合物之后七天，血液中所述mTOR抑制剂的浓度不大于约20ng/ml。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物每周施用至少一次。9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物每周施用不多于一次。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物每周施用一次。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物每两周、三周中两周或四周中三周施用一次。12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物被施用至少约四周。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述肺高压是肺动脉高压。14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述肺高压选自特发性肺动脉高压(IPAH)、遗传性肺动脉高压(HPAH)、药物和毒素诱导的PAH、与结缔组织疾病相关的PAH和与先天性心脏缺陷相关的PAH。15.根据权利要求13或权利要求14所述的方法，其中所述个体患有WHO功能性III或IV级肺动脉高压。16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是施用至所述个体的可用于治疗肺高压...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：阿布拉科斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：