靶向FAK的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术实施例提供了一种靶向FAK的化合物，及其制备方法和应用，其具有通式(Ⅰ)所示的结构；本申请所提供的化合物，与粘着斑激酶FAK具有较高的亲和性，可作为靶向FAK的化合物；进一步地，本申请的靶向FAK的化合物对粘着斑激酶FAK具有抑制作用，因此可用于制备肿瘤治疗药物；此外，将本申请提供的靶向FAK的化合物经过放射性化学标记后，其可以作为肿瘤诊断显像剂，用于制备肿瘤诊断药物。本申请的靶向FAK的化合物具有亲和性好、特异性强、选择性高的特点，具有临床应用价值。具有临床应用价值。具有临床应用价值。具有临床应用价值。

【技术实现步骤摘要】
靶向FAK的化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化合物
，特别是涉及一种靶向FAK的化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]粘着斑激酶(Focal Adhesion Kinase,FAK)是一种非受体型酪氨酸激酶，其在绝大多数种类的肿瘤细胞中都是高度或过度表达的，在肿瘤的发生、发展和转移等各个环节起着至关重要的作用，尤其在肿瘤向恶性侵袭表型演进的过程中起着重要的作用。在理论上阻断FAK的表达或者抑制FAK的作用，就有可能达到抑制肿瘤细胞侵袭转移发生的目的。因此，FAK是一个潜在的肿瘤诊疗靶点。
[0003]开发对肿瘤高特异性和高灵敏性的放射性药物是必要的。在过去的三十年中，已经设计和发展了一定数量的放射性药物来显像和识别肿瘤组织独特的生物化学特性。FAK在肿瘤中的高表达现象，也可以在放射性药物层面上用于肿瘤的早期诊断、治疗和预后评价。
[0004]现有技术中，普药层面上已经有一些FAK小分子抑制剂处于临床研究中，但是现有这些FAK小分子抑制剂的肿瘤抑制活性还有待提高。因此有必要研发新的靶向FAK的化合物，这些化合物一方面可以直接作为肿瘤生长抑制剂，另一方面也经放射性同位素标记后，可作为靶向FAK的肿瘤早期诊断剂。

技术实现思路

[0005]本申请的目的在于提供一种靶向FAK的化合物及其制备方法和应用。具体包括：
[0006]本申请第一方面提供了一种靶向FAK的化合物，其具有通式(Ⅰ)所示的结构：
[0007][0008]其中，R选自/>[0009]R1选自-NO2、、
[0010]R2选自-OH、OH、
[0011]本申请第二方面提供了本申请第一方面所提供的化合物的制备方法，其包括：
[0012]1)使式(Ⅱ)的化合物：
[0013][0014]与通式(Ⅲ)的化合物：
[0015]R
’-
NH2(Ⅲ)，
[0016]在有机溶剂中，于90-110℃，经对甲苯磺酸催化合成通式(Ⅳ)的化合物：
[0017][0018]其中，R
’
选自选自
[0019]R
’1选自-NO2、、、、
[0020]3)以取代化合物的-OH，获得通式(
Ⅴ
)或通式(
Ⅵ
)的化合物：
[0021]4)以取代化合物取代化合物中的-NO2，获得通式(
Ⅶ
)的化合物：
[0022][0023]其中，R
’2选自-OH、
[0024]5)将通式(Ⅳ)-(
Ⅶ
)的化合物中的-NO2、-OH或-OTs中的至少一个，采用含氟化合物取代，获得式(I)的化合物：
[0025][0026]其中，R如权利要求1所定义；
[0027]当R为时，不经过含氟化合物取代；
[0028]当R1为时，还包括以下反应：
[0029][0030]当R2为时，还包括以下反应：
[0031][0032]本申请第三方面提供了一种用于制备本申请第一方面所提供的化合物的前体化合物，其选自如下的化合物：
[0033][0034][0035]本申请还提供了本申请第一方面的化合物在制备肿瘤治疗药物和/或肿瘤诊断显像剂中的用途，以及包含本申请第一方面所提供的化合物的药物组合物。
[0036]本申请所提供的化合物，与粘着斑激酶FAK具有较高的亲和性，可作为靶向FAK的化合物；进一步地，本申请的靶向FAK的化合物对粘着斑激酶FAK具有抑制作用，因此可用于制备肿瘤治疗药物；此外，将本申请提供的靶向FAK的化合物经过放射性化学标记后，其可以作为肿瘤诊断显像剂，用于制备肿瘤诊断药物。本申请的靶向FAK的化合物具有亲和性好、特异性强、选择性高的特点，具有临床应用价值。
附图说明
[0037]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0038]图1是F-18放射性配体[
18
F]75与其F-19标准品化合物75的HPLC共注射分析色谱图。
[0039]图2是F-18放射性配体[
18
F]83与其F-19标准品化合物83的HPLC共注射分析色谱图。
[0040]图3是F-18放射性配体[
18
F]84与其F-19标准品化合物84的HPLC共注射分析色谱图。
[0041]图4是F-18放射性配体[
18
F]102与其F-19标准品化合物102的HPLC共注射分析色谱图。
[0042]图5是F-18放射性配体[
18
F]103与其F-19标准品化合物103的HPLC共注射分析色谱图。
[0043]图6是小鼠体内化合物[
18
F]75的分布结果。
[0044]图7是化合物[
18
F]75的摄取阻断实验结果。
具体实施方式
[0045]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0046]缩写
[0047]THF
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0048]DMF
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
N,N-二甲基甲酰胺
[0049]HATU
ꢀꢀꢀꢀꢀ2--
N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
[0050]DIPEA
ꢀꢀꢀꢀ
N,N-二异丙基乙胺
[0051]FETos
ꢀꢀꢀꢀ
2-氟乙基甲苯磺酸酯
[0052]-OTs
ꢀꢀꢀꢀꢀ
对甲苯磺酰氧基
[0053]本申请第一方面提供了一种靶向FAK的化合物，其具有通式(Ⅰ)所示的结构：
[0054][0055]其中，R选自
[0056]R1选自-NO2、、、、
[0057]R2选自-OH、
[0058]在本申请的一些优选的实施方式中，所述靶向FAK的化合物，其具有通式(Ⅰ)所示的结构：
[0059][0060]其中，R选自其中，R选自
[0061]其中，
[0062]当R2为-OH时，R1选自-NO2、、
[0063]当R2为时，R1选自-NO2、、
[0064]当R2选自时；R1为-NO2；
[0065]当R2为时，R1选自
[0066]具体地，在本申请第一方面的一些实施方式中，所述靶向FAK的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向FAK的化合物，其具有通式(Ⅰ)所示的结构：其中，R选自其中，R选自R1选自-NO2、、
R2选自-OH、2.根据权利要求1所述的化合物，其选自如下的化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，当所述化合物中含有氟时，其中至少一个氟被
18
F取代。4.根据权利要求3所述的化合物，其选自如下的化合物：
5.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其包括：1)使式(Ⅱ)的化合物：
与通式(Ⅲ)的化合物：R
’-
NH2ꢀꢀꢀꢀ
(Ⅲ)，在有机溶剂中，于90-110℃，经对甲苯磺酸催化合成通式(Ⅳ)的化合物：其中，R
’
选自选自R
’1选自-NO2、、
3)以取代化合物的-OH，获得通式(
Ⅴ
)或通式(
Ⅵ
)的化合物：4)以取代化...

【专利技术属性】
技术研发人员：张华北，齐月恒，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：