基于肽的生长激素作用抑制剂及其使用方法技术

描述了使用具有[SEQ ID NO:1]的氨基酸序列的S1H肽或其变体抑制人生长激素(hGH)和治疗或预防hGH介导的病症的组合物和方法。疗或预防hGH介导的病症的组合物和方法。疗或预防hGH介导的病症的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于肽的生长激素作用抑制剂及其使用方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求在35U.S.C.
§
111(b)下于2018年7月11日提交的美国临时申请第62/696,458号的优先权，其公开内容以其整体通过引用并入本文。
[0003]关于联邦资助研究的声明
[0004]本专利技术在没有政府支持的情况下进行。政府对本专利技术没有权利。
[0005]序列表
[0006]本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并在此以其整体通过引用并入本文。在2019年7月4日创建的ASCII拷贝命名为3834_60264-WO-PCT_OU-18017_SL.TXT，并且大小为5,093字节。

技术介绍

[0007]人生长激素(hGH)是191个氨基酸的肽，其通过控制体内的包括细胞生长、繁殖和再生的许多生理作用而作为重要的内分泌介导物。HGH包含四个主要螺旋(A-D)，这是它与hGH受体(hGHR)功能性相互作用所需的。hGH活性过量可导致肢端肥大症的发作，这是一种以骨和器官生长失控为特征的综合征。如果不治疗，肢端肥大症可导致骨增厚和器官增大。另外，在几种类型的癌症中涉及高水平的hGH。因此，人们对开发能够选择性抑制hGH作用的分子有很大的兴趣。
[0008]合成肽提供了小分子和大蛋白的可行替代物，以靶向治疗相关的蛋白-蛋白相互作用。实际上，肽基药物占据了促进其作为潜在治疗剂的开发的独特的“中间空间”。例如，长度小于50个氨基酸的肽易于合成，并且可以在实验室中通过化学合成方法产生。此外，肽可被工程化以模拟折叠成稳定三维结构的蛋白质相互作用结构域，从而提供支架，从该支架设计潜在的抑制剂。由于这些独特的性质，理论上肽基分子可经开发以靶向几乎任何生物分子相互作用。
[0009]需要开发生长激素作用的高选择性抑制剂或拮抗剂。
[0010]不承认在本部分中公开的
技术介绍
合法地构成现有技术。

技术实现思路

[0011]在第一方面，本文描述了一种分离的或非天然存在的多肽，其包含与S1H的氨基酸序列[SEQ ID NO:1]至少50％相同的氨基酸序列，且与其不同之处仅在于S1H肽序列中保守替换氨基酸的取代。
[0012]在另一方面，本文描述了一种分离的或非天然存在的多肽，其由S1H作用的氨基酸序列组成。
[0013]在另一方面，本文描述了一种组合物，其包含模拟人生长激素(hGH)内小的、良好折叠的α-螺旋的S1H肽或其变体。
[0014]在某些实施方案中，S1H肽是hGH在第36-51位残基之间区域的序列模拟物，该区域是hGH位点1内与人生长激素受体(hGHR)相互作用的区域。
[0015]在某些实施方案中，S1H肽包含[SEQ ID NO:1]。
[0016]在某些实施方案中，组合物还包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂、佐剂或载体。
[0017]在另一方面，本文描述了一种在受试者中对抗人hGH介导的疾病的治疗方法，所述方法包括：向受试者施用有效量的由氨基酸序列[SEQ ID NO:1]组成的S1H肽或其变体，以抑制所述受试者中的hGH作用。
[0018]在另一方面，本文描述了抑制受试者中hGH诱导的STAT5酪氨酸磷酸化的方法，所述方法包括：施用有效量的由氨基酸序列[SEQ ID NO:1]组成的S1H肽或其变体以抑制STAT5的磷酸化。
[0019]在另一方面，本文描述了抑制受试者中人生长激素(hGH)蛋白作用的方法，该方法包括：向受试者施用有效量的由氨基酸序列[SEQ ID NO:1]组成的S1H肽或其变体，以抑制受试者中的hGH蛋白。
[0020]在另一方面，本文描述了治疗、预防或改善hGH相关病症的方法，所述方法包括：向需要其的受试者施用有效量的由氨基酸序列[SEQ ID NO:1]组成的S1H肽或其变体，以治疗、预防或改善受试者中hGH相关的病症。
[0021]在另一方面，本文描述了治疗受试者中hGH作用的方法，该方法包括：向受试者施用治疗有效量的包含hGH中发现的位点1螺旋肽的肽，其中所述肽抑制hGH并且是hGH肽模拟物。
[0022]在某些实施方案中，组合物还包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂、佐剂或载体。
[0023]在某些实施方案中，肽经口、鼻、局部、静脉内、腹膜内、鞘内或脑室内施用。
[0024]在某些实施方案中，所述受试者是人。
[0025]在某些实施方案中，受试者是脊椎动物。
[0026]在某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。
[0027]在某些实施方案中，S1H肽由SEQ ID NO:1组成。
[0028]在某些实施方案中，变体与S1H的氨基酸序列具有至少50％序列同一性；其中所述变体与S1H的氨基酸序列具有至少60％的序列同一性；其中所述变体与S1H的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性；其中所述变体与S1H的氨基酸序列具有至少80％的序列同一性；或，其中所述变体与S1H的氨基酸序列具有至少90％序列同一性。
[0029]在某些实施方案中，该hGH相关病症为以下中的一种或多种：肢端肥大症；年龄相关性黄斑变性；癌症；糖尿病；巨人症，血管性眼部疾病，包括糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和镰状细胞性贫血视网膜病；肾病、糖尿病诱导肾病(肾小球硬化症)、神经变性和癌症。
[0030]在另一方面，本文描述了合成肽抑制hGH作用的用途，其中所述合成肽由氨基酸序列[SEQ ID NO:1]或其变体组成。
[0031]在另一方面，本文描述了合成肽抑制hGH作用的用途，其中所述合成肽模拟hGH的第36-51位残基之间部分。
[0032]在某些实施方案中，优选的生长抑制肽的特征在于位点1的表面形貌(topography)的修饰。从图1-2中可以看出，在hGH的位点1螺旋中，对应于全长hGH的第36-51位残基。
[0033]另一方面，提供治疗涉及产生过量hGH的各种疾病的方法，其中该方法包括施用有
效量的hGH拮抗剂的步骤，该拮抗剂包含S1H或其变体。
[0034]具体地，所述方法包括治疗肢端肥大症、巨人症、癌症、糖尿病、血管性眼部疾病(糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、镰状细胞性贫血视网膜病等)以及肾病和神经变性。
[0035]当参照附图阅读时，从以下优选实施方案的详细描述中，本专利技术的各种目的和优点对于本领域技术人员将变得显而易见。
附图说明
[0036]专利或申请文件可以包含以彩色执行的一个或多个附图和/或一个或多个照片。美国专利商标局将在请求并支付必要费用后提供具有彩色附图和/或照片的本专利或专利申请公开的副本。
[0037]图1：与二聚化hGH受体结合的hGH的三维晶体结构：hGH(粉色)显示为与hGHR(灰色)结合的带状图。hGH的位点1螺旋显示为紫色。
[0038]图2：与hGHR结合的位点1螺旋的放大。第36-51位残基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种分离的或非天然存在的多肽，其包含与S1H的氨基酸序列[SEQ ID NO:1]至少50％相同的氨基酸序列，且与其不同之处仅在于在S1H肽中的保守性替换氨基酸的取代。2.一种分离的或非天然存在的多肽，其由S1H的氨基酸序列[SEQ ID NO:1]组成。3.一种组合物，其包含S1H肽、或其序列或结构(环状)变体，所述序列或结构(环状)变体模拟人生长激素(hGH)内小的、良好折叠的α-螺旋。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述S1H肽是hGH的第36-51位残基之间的部分的序列模拟物，所述hGH的第36-51位残基之间的部分是与人生长激素受体(hGHR)相互作用的hGH的位点1内的区域。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中S1H肽包含[SEQ ID NO:1]。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂、佐剂或载体。7.一种在受试者中对抗hGH介导的疾病的治疗的方法，所述方法包括：向受试者施用有效量的由氨基酸序列[SEQ ID NO:1]组成的S1H肽或其变体，以抑制所述受试者中的hGH作用。8.一种抑制受试者中STAT5磷酸化的方法，所述方法包括：施用有效量的由氨基酸序列[SEQ ID NO:1]组成的S1H肽或其变体以抑制STAT5的磷酸化。9.一种抑制受试者中hGH蛋白作用的方法，所述方法包括：向受试者施用有效量的由氨基酸序列[SEQ ID NO:1]组成的S1H肽或其变体，以抑制受试者中的hGH蛋白。10.一种治疗、预防或改善hGH相关病症的方法，所述方法包括：向需要其的受试者施用有效量的由氨基酸序列[SEQ ID NO:1]组成的S1H肽或其变体，以治疗、预防或改善受...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：俄亥俄大学，
类型：发明
国别省市：