本发明专利技术提供了Pretide-146a在制备缓解或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用。本发明专利技术揭示了一种全新的功能性小肽，称为Pretide-146a。所述的Pretide-146a能够抑制I型干扰素通路异常活化，其可应用于缓解或治疗自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮及其并发症等。所述Pretide-146a肽还具有易于合成、毒性小、效应持久、作用稳定等优势。作用稳定等优势。
【技术实现步骤摘要】
Pretide-146a在制备缓解或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用
[0001]本专利技术属于生物
，更具体地，本专利技术涉及Pretide-146a在制备缓解或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用。
技术介绍
[0002]自身免疫性疾病是机体对自身抗原发生免疫应答而导致自身组织损害所引起的疾病。自身免疫性疾病可分为器官特异性和全身性自身免疫性疾病。而后者全身性自身免疫性疾病，又称系统性自身免疫疾病。患者的病变可见于多种器官和组织，系统性红斑狼疮(SLE)是典型的全身性自身免疫性疾病。自身抗体和自身反应性T淋巴细胞介导的对自身成分发生的获得性免疫应答是自身免疫性疾病发生的原因。因为I型干扰素在先天免疫和适应免疫中发挥着重要的功能和作用，所以它往往在一些自身免疫性疾病，如系统红斑狼疮，多发性硬化，干燥症，胰岛素依赖型糖尿病等中扮演着重要的角色。
[0003]I型干扰素(type I interferon，type I IFN)是一类具有抗病毒、抗细菌感染和免疫调节功能的细胞因子，在先天免疫和适应免疫发挥着重要作用。I型干扰素主要包括IFN-α和IFN-β两种形式，依靠受体下游酪氨酸蛋白激酶传递信号，是典型的JAK-STAT信号通路。I型干扰素可以由很多细胞分泌，包括浆细胞样树突状细胞(pDC)，淋巴细胞(NK细胞，B细胞，T细胞)，巨噬细胞等。随着研究的深入，人们发现I型干扰素是一类具有多重免疫调节效应的细胞因子，它既可激发也可以抑制机体免疫，对先天免疫和后天免疫的重要细胞及功能都有调节作用，例如I型干扰素作用于巨噬细胞能够增强其细胞内部的杀菌作用；I型干扰素能够促进B细胞的抗体型别转换。同时，IFN通路的异常活化也与许多人类疾病的发生发展相关，包括系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化症、阿尔茨海默症、艾氏综合症(AGS)和抗磷脂综合症(APS)、类风湿性关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)、强直脊柱炎等类风湿性关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等。
[0004]作为一种I型干扰素通路异常活化导致的典型自身免疫性疾病，系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是一种慢性系统性自身免疫疾病，其特征在于对自身抗原的免疫耐受性的破坏，导致炎症并累积全身多器官组织，从皮肤与关节受累，到更为严重甚至致命的狼疮肾炎(Lupus Nephritis，LN)和神经精神性狼疮(Neuropsychiatric manifestations of SLE，NP-SLE)。NP-SLE是SLE最常见且最严重的并发症之一。然而，由于SLE确切的发病机制至今仍未得到完全阐明，尤其是重要脏器受累(脑和肾脏等)的机制未明，缺乏预警指标和特异性的诊断指标，缺乏特异性治疗手段。
[0005]近来研究发现，在系统性红斑狼疮(SLE)等免疫性疾病中，I型干扰素通路是异常
活化的，活化的I型干扰素通路可以激活自身反应的T细胞、DC细胞和B细胞等，从而促进自身免疫反应，加重患者的病情。
[0006]本领域技术人员尽管对自身免疫性疾病的发病机制等已有一定的了解，但是目前一些自身免疫性疾病的治疗仍然是本领域的难题，难以根治。因此，本领域还需要在这一方面进行更为深入的探索和研究，以期开发出在临床上更为有效的药物。
技术实现思路
[0007]本专利技术的目的在于提供Pretide-146a在制备缓解或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用。
[0008]在本专利技术的第一方面，提供一种分离的肽，该肽选自：(a)具有SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的肽；或(b)将(a)所限定的肽的氨基酸序列经过一个或多个(如1-3个；较佳地1～2个)氨基酸残基的取代、缺失或添加而形成的，且具有(a)所限定的肽的功能的肽；或(c)与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列有至少62.5％(较佳地至少75％；更佳地至少87.5％)相同性，且具有(a)所限定的肽的功能的肽。
[0009]在一个优选例心中，(b)或(c)中，所述的肽是对应于SEQ ID NO:1所示氨基酸序列但其第2、7或第8位发生变异的肽；较佳地，所述第2、7或第8位的氨基酸变异为亲水性氨基酸；更佳地，所述的亲水性氨基酸包括选自下组的氨基酸：Ala，Asp，Gln，Asn，His，Glu，Thr，Lys，Pro，Ser，Hyp，Arg，羟脯氨酸，焦谷氨酸；更佳地选自：Ala，Asp，Gln；更佳地，(b)或(c)中所述的肽为具有SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的肽。
[0010]在另一优选例中，所述的肽由pre-miR-146a(miR-146a前体)编码。
[0011]在本专利技术的另一方面，提供一种分离的多核苷酸，其编码前面任一所述的肽。
[0012]在另一优选例中，所述的多核苷酸不是天然存在于人体或动物体的。
[0013]在本专利技术的另一方面，提供一种表达载体，包括病毒载体或非病毒载体，其含有所述的多核苷酸。
[0014]在本专利技术的另一方面，提供一种重组细胞，其中含有所述的表达载体或其基因组中含有所述的多核苷酸。
[0015]在本专利技术的另一方面，提供所述的肽或编码其的多核苷酸在制备缓解或治疗自身免疫性疾病药物中的应用。
[0016]在一个优选例中，所述的自身免疫性疾病是I型干扰素通路异常活化相关疾病；较佳地，所述药物藉由抑制I型干扰素通路异常活化发挥缓解或治疗作用。
[0017]在另一优选例中，所述的自身免疫性疾病包括但不限于：系统性红斑狼疮及其并发症，系统性硬化症，阿尔茨海默症，艾氏综合症(AGS)，抗磷脂综合症(APS)，类风湿性关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)、强直脊柱炎；较佳地，所述的系统性红斑狼疮并发症包括(但不限于)：过敏与感染、神经精神性狼疮(NPSLE)，狼疮肾炎、狼疮性心脏病、狼疮肺炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、狼疮性腹膜炎、狼疮性血管炎、狼疮性肝炎、狼疮眼部病变、关节痛、雷诺现象、消化道损害。
[0018]在另一优选例中，所述的肽或编码其的多核苷酸：抑制体内蛋白尿水平；下调抗核
糖体P蛋白抗体(ribosomal P antibody,anti-P)抗体水平；缓解焦虑情绪；缓解抑郁情绪；缓解社交异常或提高记忆能力。
[0019]在本专利技术的另一方面，提供一种制备所述的肽的方法，所述方法包括：培养所述的重组细胞，从而重组表达所述的肽。...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种分离的肽，其特征在于，该肽选自：(a)具有SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的肽；或(b)将(a)所限定的肽的氨基酸序列经过一个或多个氨基酸残基的取代、缺失或添加而形成的，且具有(a)所限定的肽的功能的肽；或(c)与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列有至少62.5％相同性，且具有(a)所限定的肽的功能的肽。2.如权利要求1所述的肽，其特征在于，(b)或(c)中，所述的肽是对应于SEQ ID NO:1所示氨基酸序列但其第2、7或第8位发生变异的肽；较佳地，所述第2、7或第8位的氨基酸变异为亲水性氨基酸；更佳地，所述的亲水性氨基酸包括选自下组的氨基酸：Ala，Asp，Gln，Asn，His，Glu，Thr，Lys，Pro，Ser，Hyp，Arg，羟脯氨酸，焦谷氨酸；更佳地选自：Ala，Asp，Gln；更佳地，(b)或(c)中所述的肽为具有SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的肽。3.如权利要求1或2所述的肽，其特征在于，所述的肽由pre-miR-146a编码。4.一种分离的多核苷酸，其编码权利要求1～3任一所述的肽。5.一种表达载体，其含有权利要求4所述的多核苷酸。6.一种重组细胞，其中含有权利要求5所述的表达载体或其基因组中含有权利要求4所述的多核苷酸。7.权利要求1～3任一所述的肽或编码其的多核苷酸在制备缓解或治疗自身免疫性疾病药物中的应用。8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的自身免疫性疾病是I型干扰素通路异常活化相关疾病；较佳地，所述药物藉由抑制I型干扰素通路异常活化发挥缓解或治疗作用。9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的自身免疫性疾病包括：系统性红斑狼疮及其并发症，系统性硬化症，阿尔茨海默症，艾氏综合症...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐元家，曾婧，沈南，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属仁济医院，
类型：发明
国别省市：
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