具有改善的生物利用度的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及通过溶剂共沉淀或喷雾干燥形成的水难溶性化合物，特别是4

【技术实现步骤摘要】
具有改善的生物利用度的药物组合物
[0001]本申请是申请日为2014年1月20日、申请号为201480005646.7(国际申请号为PCT/EP2014/050974)、名称为“具有改善的生物利用度的药物组合物”的专利技术专利申请的分案申请。
专利

[0002]本专利技术涉及微沉淀块状粉末(Micro-precipitated Bulk Powder,MBP)，或喷雾干燥产物的固体无定形分散体，其包含化合物4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(化合物A)以改善所述化合物的生物利用度、安全性和耐受性。
[0003]专利技术背景
[0004]本专利技术涉及包含稳定化固体无定形分散体、具有高载药量(例如50％-70％)的极其低溶解度化合物(化合物A)的药物组合物，其导致超过所述化合物晶形的显著提高的溶出度和生物利用度。化合物4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(化合物A)及其制备方法公开在美国专利号8,354,444和WO2011/098398中。
[0005][0006]4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(C
31
H
29
Cl2F2N3O4)(化合物A)是p53-MDM2相互作用的强力选择性抑制剂，其在表达野生型p53的各种肿瘤类型中体外和体内活化p53通路并诱导细胞周期停滞和/或凋亡。化合物A属于具有强力抗癌治疗活性的新型MDM2抑制剂，特别是在白血病例如AML以及实体瘤例如非小细胞肺癌、乳腺癌和结肠直肠
癌中。
[0007]以上确认的国际专利申请和美国专利描述了晶体形式的化合物A，且其在此通过参照整体并入。该化合物的晶体形式具有约277℃的起始熔点。该晶体形式在生理学pH(范围为pH1.5-8.0)下具有相对低的水溶性(水中<0.05μg/mL)并因此低于最佳生物利用度(高可变性)。因此，期望获得具有改善的溶解度/溶出速率和生物利用度的化合物形式。
[0008]专利技术概述
[0009]本专利技术提供了化合物A的无定形形式，其实质上不含结晶化合物。以重量计，所述化合物以大于或等于30％复合物的量存在于化合物/聚合物复合物(complex)中。
[0010]本专利技术的另一方面是包含本专利技术复合物的药物组合物，其中化合物A以治疗有效量存在。
[0011]本专利技术的另一方面是无定形药物与聚合物的复合物在高载药量下是稳定的。
[0012]本专利技术的另一方面是含有稳定化无定形形式的药学活性化合物的本专利技术复合物的制备方法。
[0013]本专利技术的主要特征是：
[0014]a)化合物A的稳定化固体无定形分散体的制备，
[0015]b)最终产品中10-70％的载药量。
[0016]c)在无定形固体分散体在高载药量例如70％是稳定的情况，实现最佳暴露的最佳载药量是10
–
50％。
[0017]d)以30％至99％的水平使用聚合物例如醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hypromellose acetate succinate)、聚维酮和共聚维酮，
[0018]本专利技术还包括如下项：
[0019]1.一种物理稳定的固体分散体，其包含化合物和稳定化聚合物，所述化合物具有小于1μg/ml的水溶性和>270℃的熔点。
[0020]2.根据项1所述的固体分散体，其中所述具有小于1μg/ml的水溶性的化合物是式(A)的4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸
[0021][0022]3.根据项1或2所述的固体分散体，其中所述稳定化聚合物是醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
[0023]4.根据项1或2所述的固体分散体，其中所述稳定化聚合物是EUDRAGIT
R L-100或Eudragit L100-55。
[0024]5.根据项1或2所述的固体分散体，其中所述稳定化聚合物是共聚维酮(PVP VA 64)。
[0025]6.根据项2至5中任一项所述的固体分散体，其中所述固体分散体中的根据项2的化合物A的以重量计的量与其中所述稳定化聚合物的以重量计的量的比率为5:95～70:30。
[0026]7.根据项5所述的固体分散体，其中所述固体分散体中的化合物A的以重量计的量与其中所述稳定化聚合物的以重量计的量的比率优选为30:70～50:50。
[0027]8.根据项7所述的固体分散体，其中所述固体分散体通过喷雾干燥包含化合物A和共聚维酮(PVP VA 64)的溶液来获得。
[0028]9.根据项7所述的固体分散体，其中所述固体分散体通过微量沉淀包含化合物A和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的溶液来获得。
[0029]10.单位剂量固体制剂，其包含项6至9中任一项所述固体分散体，和选自由以下构成的组的常用药学成分：崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂和薄膜包衣剂。
[0030]11.根据项10所述的单位剂量固体制剂，其包含呈无定形固体分散体形式的约80％的项6至9中任一项所述的固体分散体，和约7％交联羧甲基纤维素钠、约6.8％甘露醇、约4％交聚维酮、约1.5％胶体二氧化硅和约0.7％硬脂酸镁，其然后装入胶囊或压制并包衣为片剂。
[0031]12.制备具有小于1μg/ml的水溶性的化合物和离子聚合物的固体分散体的方法，其包括形成所述化合物和聚合物在二甲基乙酰胺或任何其它适当溶剂中的溶液，并使用抗溶剂共沉淀所述药物与聚合物。
[0032]13.药物制剂，其含有项1至9中任一项所述的固体分散体，连同附加的药学上可接
受的佐剂。
[0033]14.根据项1至8中任一项所述固体分散体，用作用于治疗癌症，特别是AML或前列腺癌的药物。
[0034]15.实质上如本专利技术所述的新组合物、方法和用途。
[0035]附图简述
[0036]图1描述了微量沉淀方法。
[0037]图2描述了来自不同制剂策略的化合物A在猴中的暴露：晶体(原样)混悬液、晶体微米混悬液、采用Eudragit L100的固体分散体和采用HPMCAS的固体分散体。
[0038]图3描述了化合物A血浆浓度(plasma concentration)对比给药时间表：P1-30％载药量的采用HPMCAS的MBP形式的无定形固体分散体的混悬液剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种物理稳定的固体分散体，其包含化合物和稳定化聚合物，所述化合物具有小于1μg/ml的水溶性和>270℃的熔点。2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述具有小于1μg/ml的水溶性的化合物是式(A)的4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其中所述稳定化聚合物是醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。4.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其中所述稳定化聚合物是EUDRAGIT
R
L-100或Eudragit L100-55。5.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其中所述稳定化聚合物是共聚维酮(PVP VA 64)。6.根据权利要求2至5中任一项所述的固体分散体，其中所述固体分散体中的根据权利要求2的化合物A的以重量计的量与其中所述稳定化聚合物的以重量计的量的比率为5:95～70:30。7.根据权利要求5所述的固体分散体，其中所述固体分散体中的化合物A的以重量计的量与其中所述稳定化聚合物的以重量计的量的比率优选为30:70～50:...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：