一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法。该方法以奥美沙坦酯粗品为原料，经异丙醇溶解，活性炭脱色，过滤，冷却析晶，抽滤，滤饼洗涤，干燥等步骤，最终得到奥美沙坦酯精品。本方法避免使用毒性较大的二类有机溶剂和闪电极低、极易燃烧爆炸的有机溶剂，不仅提高了产品的质量，而且极大提高了本发明专利技术在实际操作中的安全性，而且操作简单，有机残留少，收率高，纯度高，质量稳定，溶剂可回收利用，废液排放少，经济环保，非常适合工业化生产。非常适合工业化生产。非常适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法。

技术介绍

[0002]奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil），是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，口服后通过胃肠道吸收可迅速完全脱脂为活性代谢物奥美沙坦，可阻断血管紧张素Ⅱ同血管平滑肌AT1受体的结合。奥美沙坦酯是由日本三共株式会社研制，2002年5月在美国FDA批准上市，同年8月在德国批准并在10月初上市，2006年8月在我国上市。该药对不同程度的高血压病人均有很好的疗效，同时与其它的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比，具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。
[0003]目前，国内外对奥美沙坦酯的合成方法研究较多，但关于奥美沙坦酯精制方法的报道不多。专利CN108658954A公开了一种高纯度奥美沙坦酯的精制方法，该精制方法使用丙酮、乙醇或甲醇作为奥美沙坦酯的重结晶溶剂和洗涤溶剂，此方法中奥美沙坦酯易与结晶溶剂如丙酮形成溶剂化合物，造成成品当中结晶溶剂残留较大，不易去除。虽然专利CN102558161B公开了一种采用丙酮与水混合液精制奥美沙坦酯的工艺，其报道称丙酮残留可降低至1000ppm以下，但由于水分的存在，产品不易烘干，同时丙酮与水的混合溶剂对奥美沙坦酯溶解性好，产品不易析出，重结晶收率较低，而且丙酮与水的混合液不易回收利用。专利CN105130968A公开了一种奥美沙坦酯的纯化方法，该方法使用乙醇、丙酮或乙腈中溶解奥美沙坦酯粗品，然后滴加甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚进行冷却析晶，此方法使用的甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚闪点很低，极易燃烧爆炸，存在较大安全隐患，混合析晶有机溶液同样存在回收再利用困难问题，不利于工业化生产。专利CN107663199A公开了一种奥美沙坦酯的精制方法，该方法使用二氯甲烷、氯仿做溶剂。另外，上述这些精制纯化中使用的甲醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿（三氯甲烷）均被中国药典2020年版四部通则0861列为药品中常见的残留溶剂的第二类有机溶剂，毒性较大，容易残留到产品中，不适宜工业化生产。陈炜（中国硕士学位论文，2019年，29～30）报道了通过奥美沙坦酯在丙酮溶液析晶过程中加入乙酸乙酯搅拌析晶，可以达到丙酮与乙酸乙酯残留均小于1000ppm。但该方法乙酸乙酯的添加量对收率影响较大，最大回收率不到80%，另外，也存在有机混合析晶液不易回收利用问题，不适宜用于工业化生产。虽然专利CN102850333A 公开了奥美沙坦酯晶体及其制备方法，其中该方法先用异丙醇溶解奥美沙坦酯，再向溶液中滴加水，降温析晶，获得熔点为182~185℃的奥美沙坦酯新晶型，但该方法存在同样存在混合溶剂难回收；由于水分的存在，产品不易烘干；回收率低（83.4%）；方法仅为实验室制备方法，对温度、时间等均没有控制，必然导致产品质量不稳定等问题，而且该方法没有讲述产品中异丙醇残留量，因此该方法也不适于工业化生产。

技术实现思路

[0004]针对现有技术的不足，本专利技术提供一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法，本方法避免使用毒性较大的二类有机溶剂和闪点极低、极易燃烧爆炸的有机溶剂，操作简单，安全可靠，有机残留少，收率高，纯度高，质量稳定，溶剂可回收利用，废液排放少，经济环保，非常适合工业化生产。
[0005]本专利技术的技术方案是通过如下方式实现的：一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法，其包括如下步骤：a）在溶解罐中加入奥美沙坦酯粗品和异丙醇，搅拌、加热回流至完全溶解；b）向步骤a）获得的溶液中加入药用活性炭，进行脱色，过滤，收集滤液至结晶罐；c）对结晶罐内的滤液，搅拌、冷却至-10~-5℃，冷却下继续搅拌，析晶6～15小时；d）将c）获得的结晶溶液进行抽滤，滤饼用-10~-5℃异丙醇洗涤1~2次，抽滤，滤饼真空干燥，得到奥美沙坦酯精品；e）将步骤d）中抽滤后的滤液通过减压蒸馏，回收异丙醇。
[0006]进一步，步骤a）中所述异丙醇的加入量为奥美沙坦酯粗品质量的15~20倍。
[0007]进一步，步骤a）中所述搅拌速度为50转/min，所述加热回流温度为60~70℃。
[0008]进一步，步骤b）中活性炭脱色条件为：搅拌速度为50转/min，回流时间为10~15min，活性炭用量为奥美沙坦酯粗品质量的0.2%～0.5%。
[0009]进一步，步骤c）中所述搅拌速度为50转/min。
[0010]进一步，步骤d）中洗涤方法为：滤饼用1.5倍于奥美沙坦酯粗品质量的-10~-5℃异丙醇搅拌成浆状，再用均质分散机湿法研磨15min。
[0011]进一步，步骤d）中真空干燥方法为：真空度-0.07MPa～-0.10MPa，温度60～70℃，干燥时间5～8小时。
[0012]本专利技术与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：1、本专利技术避免使用毒性较大的二类有机溶剂，提高了产品的质量安全性；2、本专利技术不使用闪电极低、极易燃烧爆炸的有机溶剂，极大提高了本专利技术在实际操作中的安全性；3、本专利技术制得的奥美沙坦酯精品有机残留低于500ppm，纯度大于99.90%；4、本专利技术制得的精品回收率高，收率在95%以上；5、本专利技术对异丙醇进行回收利用，废液排放少，达到经济环保的目的；6、控制溶解回流温度和干燥温度不超过70℃，以减少高温对奥美沙坦酯的破坏，减少杂质的产生，提高产品的质量；7、本专利技术操作简单，质量稳定，非常适合工业化生产。
附图说明
[0013]图1为本专利技术精制后的奥美沙坦酯含量HPLC图（其中18.426为奥美沙坦酯，21.764为内标物）。
[0014]图2为本专利技术精制后的奥美沙坦酯异丙醇残留量气相色谱图。
具体实施方式
[0015]下面结合具体实施例来对本专利技术做进一步说明。应当理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而非限定本专利技术的范围。
[0016]实施例1向溶解罐中加入1.00kg奥美沙坦酯粗品和15.0kg异丙醇，以50转/min搅拌，70℃加热至回流至完全溶解，加入2.0g药用活性炭，以50转/min继续搅拌回流10min，趁热过滤去除活性炭，收集滤液至结晶罐，以50转/min搅拌冷却至-5℃，冷却下继续搅拌析晶15小时，抽滤，回收溶剂，滤饼用1.5kg的-5℃异丙醇搅拌成浆状，再用均质分散机湿法研磨15min，抽滤，滤饼用-5℃异丙醇洗涤1次，抽滤，滤饼在-0.09MPa真空下，60℃，干燥8小时，得到0.96kg奥美沙坦酯精品，熔点为178℃，收率95.8%，含量99.91%，异丙醇残留432ppm。收集过滤后的异丙醇，通过减压蒸馏，进行回收处理。
[0017]实施例2向溶解罐中加入1.50kg奥美沙坦酯粗品和30.0kg异丙醇，以50转/min搅拌，60℃加热至回流至完全溶解，加入7.5g药用活性炭，以50转/min继续搅拌回流15min，趁热过滤去除活性炭，收集滤液至结晶罐，以50转/min搅拌冷却至-10℃，冷却下继续搅拌析晶6小时，抽滤，回收溶剂，滤饼用2.2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法，其包括如下步骤：a）在溶解罐中加入奥美沙坦酯粗品和异丙醇，搅拌、加热回流至完全溶解；b）向步骤a）获得的溶液中加入药用活性炭，进行脱色，过滤，收集滤液至结晶罐；c）对结晶罐内的滤液，搅拌、冷却至-10~-5℃，冷却下继续搅拌，析晶6～15小时；d）将c）获得的结晶溶液进行抽滤，滤饼用-10~-5℃异丙醇洗涤1~2次，抽滤，滤饼真空干燥，得到奥美沙坦酯精品；e）将步骤d）中抽滤后的滤液通过减压蒸馏，回收异丙醇。2.根据要求1所述的一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法，其特征在于步骤a）中所述异丙醇的加入量为奥美沙坦酯粗品质量的15~20倍。3.根据要求1所述的一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法，其特征在于步骤a）中所述搅拌速度为50转/min，所述加热回流温...

【专利技术属性】
技术研发人员：张瑞兰，焦广飞，罗炳华，邓国权，邓志平，邓志明，邓志清，陈维林，卢汉翔，张以松，
申请(专利权)人：福建天泉药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：