S100A8/A9蛋白抑制剂藤黄酸及其应用制造技术

本发明专利技术涉及藤黄酸作为S100A8/A9蛋白抑制剂的新用途及其应用，发明专利技术基于老药新用的思路将FDA批准的药物通过基于S100A8/A9的晶体结构进行了分子对接模型的计算机虚拟筛选，分子对接模拟过程，发现藤黄酸可以稳定地结合在S100A9二聚体的CHAPS结合位点上，通过抑制S100A9二聚化的同时抑制S100A8/A9异四聚体中的S100A9二聚化，从而影响S100A8/A9异四聚体的形成与稳定，本发明专利技术不仅为藤黄酸提供新的用途，而且还为新型的S100A8/A9蛋白抑制剂的快速开发提供了范例。速开发提供了范例。速开发提供了范例。

【技术实现步骤摘要】
S100A8/A9蛋白抑制剂藤黄酸及其应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体来说，涉及藤黄酸作为S100A8/A9蛋白抑制剂的新用途及其应用。

技术介绍

[0002]S100蛋白包括25个已知成员，是重要的多功能钙结合蛋白家族。S100A8和S100A9蛋白是S100蛋白家族的主要成员，其在体外和体内可形成异二聚体、异四聚体等，以低聚体(S100A8/A9，又称Calprotectin)形式存在，从而在炎症和免疫应答调节过程中发挥重要作用。在感染或无菌损伤部位，粒细胞和单核细胞高表达S100A8/A9蛋白并分泌到细胞外。S100A8/A9蛋白作为危险相关分子模式(DAMPs)蛋白和警报素(alarmin)，与模式识别受体Toll样受体4(TLR4)和晚期糖基化终产物(RAGE)相互作用，激活细胞内NF-κB和MAPK通路，通过对中性粒细胞的趋化作用聚集炎症细胞并分泌炎性细胞因子和趋化因子，从而发挥促炎作用。
[0003]S100A8/A9血清浓度已被证明能反映类风湿性关节炎，炎症性肠病、系统性红斑狼疮，银屑病等多种炎症性疾病的严重程度，其稳定性及灵敏度均优于C反应蛋白(CRP)，S100A8/A9蛋白也因此被认为是一种更好的炎症相关生物标志物。
[0004]另外有其他研究表明，S100A8/A9抑制剂能够通过与其相互作用达到抗炎的目的，在系统性红斑狼疮的治疗中取得良好效果；S100A8/A9还参与了其他多种疾病的病理生理过程，其中包括：S100A8/A9通过激活NF-κB信号通路，诱导BV-2小胶质细胞活化，促进促炎因子的产生，进一步加重OPC损伤；阻断S100A8/A9蛋白与其受体结合可以抑制心肌梗死后中性粒细胞迁移，改善心功能；抑制S100A8/A9可阻止缺氧后促炎细胞因子的诱导和NF-κB的激活，延缓心力衰竭的进程；S100A8/A9在慢性结核病的发展过程中介导了中性粒细胞的积聚，S100A8/A9蛋白抑制剂使非急性肺结核患者结核分枝杆菌(Mtb)导致的炎症得以控制；Song G等人研制了一种新的抗S100A8/A9的单克隆抗体，可以有效地阻止肺癌的转移；另外有研究表明黑色素瘤细胞黏附分子(MCAM)是S100A8/A9的重要受体，S100A8/A9与MCAM结合导致黑色素瘤细胞向肺组织转移，S100A8/A9在与细胞表面受体黑色素瘤细胞粘附分子(MCAM)结合后加速乳腺癌、前列腺癌的生长和转移；S100A8/A9介导了肾损伤和纤维化，可能是通过与肾小管上皮细胞相互作用导致不可逆转的损伤，抑制S100A8/A9是阻止慢性肾病患者肾纤维化的一种治疗策略。以上都提示S100A8/A9是一个很有前途的药物靶标。鉴于此，本项目研究拟筛选和开发以S100A8/A9为靶蛋白的小分子化合物。

技术实现思路

[0005]针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种新的与S100A8/A9蛋白靶向结合的小分子化合物。
[0006]本专利技术提供一种藤黄酸在制备S100A8/A9蛋白靶向抑制结合剂的用途。
[0007]进一步的，所述藤黄酸的结合靶点位于S100A8/A9蛋白中的S100A9蛋白的疏水性
氨基酸或者亲水性氨基酸的疏水侧链部分。
[0008]进一步的，所述藤黄酸的结合靶点包括S100A8/A9蛋白中的其中一个S100A9蛋白的Arg85，Leu86，Leu49，Glu52，Glu64，His61以及另外一个S100A9蛋白上的His61，Lys57，Lys54，Glu52氨基酸位点。
[0009]进一步的，藤黄酸在制备所述S100A8/A9蛋白靶向抑制结合剂作为抗炎药物；或者抗癌药物；或者心肌梗死预后药物；或者缓解心里衰竭的药物；或者改善慢性肺结核的药物；或者治疗慢性肾病肾纤维化的药物。
[0010]进一步的，藤黄酸在制备所述S100A8/A9蛋白靶向抑制结合剂作为抗炎药物，所述炎症包括葡萄膜炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病。
[0011]进一步的，所述S100A8/A9蛋白靶向抑制结合剂作为抗癌药物，所述癌包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤。
[0012]本专利技术具有如下优点：本专利技术基于老药新用的思路将FDA批准的药物通过基于S100A8/A9的晶体结构进行了分子对接模型的计算机虚拟筛选，分子对接模拟过程，发现藤黄酸可以稳定地结合在S100A9二聚体的CHAPS结合位点上，通过抑制S100A9二聚化的同时抑制S100A8/A9异四聚体中的S100A9二聚化，或者其他S100A8/A9低聚体中的S100A9二聚化，从而影响S100A8/A9蛋白的形成与稳定，体内外实验也说明了藤黄酸是S100A9二聚体以及S100A8/A9蛋白抑制剂，从而证明藤黄酸是S100A9二聚体以及S100A8/A9蛋白抑制剂的新用途。本专利技术不仅为藤黄酸提供新的用途，而且还为新型的S100A8/A9蛋白抑制剂的快速开发提供了范例。
附图说明
[0013]图1藤黄酸交互式化学模型；
[0014]图2(a)S100A8/A9四聚体结构，A/B链为S100A8，C/D链是S100A9；(b)S100A9的结合位点(A处)；(c)S100A9二聚物的晶体结构，S100A9二聚物抑制剂CHAPS，空间位阻(B处)；
[0015]图3藤黄酸的分子对接模式图；
[0016]图4(a)藤黄酸和S100A9蛋白相互作用曲线图；(b)相互作用曲线的具体实验数据；
[0017]图5(a)通过ELISA试剂盒测量细胞上清液中炎性细胞因子IL-6的浓度，数据为平均值
±
SD，与LPS组相比*P＜0.05；(b)通过ELISA试剂盒测量细胞上清液中炎性细胞因子TNF-α的浓度，数据为平均值
±
SD，与LPS组相比***P＜0.0005；图6(a)在正常对照组中未观察到眼前节炎症；(b)LPS组在LPS注射后24小时裂隙灯下观察到瞳孔缩小，血管扩张，甚至弯曲成螺旋状(箭头)，前房渗出物(粗箭头)；(c)2752-65-0(10μM)+LPS组仅观察到轻微血管扩张(箭头)；(d)LPS注射后不同组的临床评分，与LPS组相比，****P＜0.0001。图7藤黄酸对房水中浸润细胞和蛋白质浓度的影响，与LPS组相比，****P＜0.0001。
具体实施方式
[0018]下面将结合实施例和效果例对本专利技术做进一步的详述，而非限制本专利技术的范围，以下的实施例便于更好地理解本专利技术，但并不限定本专利技术。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
[0019]藤黄酸是是一种无定形/结晶橙色固体，分子式为C
38
H
44
O8，结构式如下所示，交互式化学模型如图1所示，分子量为628.7g/mol，沸点为808.9℃，熔点为251.4℃，最大吸收波长为365nm。
[0020]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.藤黄酸在制备S100A8/A9蛋白靶向抑制结合剂的用途。2.根据权利要求1所述的藤黄酸在制备S100A8/A9蛋白靶向抑制结合剂的用途，其特征在于，所述藤黄酸的结合靶点位于S100A8/A9蛋白中的S100A9蛋白的疏水性氨基酸或者亲水性氨基酸的疏水侧链部分。3.根据权利要求1或2所述的藤黄酸在制备S100A8/A9蛋白靶向抑制结合剂的用途，其特征在于，所述藤黄酸的结合靶点包括S100A8/A9蛋白中的其中一个S100A9蛋白的Arg85，Leu86，Leu49，Glu52，Glu64，His61以及另外一个S100A9蛋白上的His61，Lys57，Lys54，Glu52氨基酸位点。4.根据权利要求1所述的藤黄酸在制备S100A...

【专利技术属性】
技术研发人员：池在龙，李可馨，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：