苯丙氨酸在制备防治葛根素注射剂诱发的血管内溶血的药物上的应用制造技术

本发明专利技术涉及苯丙氨酸与葛根素的配伍应用方法，该应用方法是将苯丙氨酸与葛根素配伍制成含葛根素的注射剂，或者先用苯丙氨酸，再用葛根素，有效克服了葛根素注射剂的偶发性溶血不良反应，提高了葛根素注射给药的安全性。提高了葛根素注射给药的安全性。

【技术实现步骤摘要】
苯丙氨酸在制备防治葛根素注射剂诱发的血管内溶血的药物上的应用


[0001]本专利技术涉及苯丙氨酸的医药用途，具体涉及在葛根素注射剂中的应用。

技术介绍

[0002]苯丙氨酸是合成 一些抗癌药物的中间体。许多研究者根据癌瘤细胞 对氨基酸的特殊要求，以氨基酸为载体，把抗癌药物的分子或基团载入肿瘤区，达到既能抑制肿瘤成长又能降低 原肿瘤药物的毒性的目的。而氨基酸的选择主要取决于肿瘤对氨基酸的特殊要求。大量事实表明：苯丙氨酸对某些肿瘤的 产生起着重要作用。
[0003]葛根素是从豆科植物野葛的干燥根中提取的单体—异黄酮化合物，4
’
，7一二羟基-8-β-D葡萄糖基异黄酮。临床上广泛用于心血管疾病的治疗。目前应用于临床的含有葛根素的药物制剂主要是注射剂。随着葛根素的广泛使用，近年来有关葛根素不良反应的报道也越来越多，引起医药界广泛关注。通过分析近20年中药不良反应，葛根素注射液位列第18位。国家药品不良反应监测中心曾在2003年1月第3期《药品不良反应信息通报》中通报了葛根素注射液的不良反应。大多数研究者认为，葛根素注射液是以50％丙二醇为溶媒配制而成，不可避免因提取工艺、技术等方面的差异产生纯度不够，引入杂质而导致各种反应（见徐向辉撰写的《对临床使用葛根素注射液出现不良反应的分析》，上海中医药杂志，2006，40（8）：71-72；和徐世国撰写的《葛根素的临床应用及不良反应》，时珍国医国药，2005，16（12）：1307-1308）。在对2000-2004年国内主要医药期刊报道的63例葛根素不良反应进行分析后发现，男40例，女23例；年龄34～81(57.5
±
23.5)岁。所有病例均为静脉滴注给药。给药剂量为0.4～0.6 g，药品稀释液均为5％葡萄糖液、生理盐水、5％葡萄糖盐水等。反应发生时间最快者为3 min，最慢者为13 d ，均发生在给药过程中。首次给药出现反应者47例，重复给药出现反应者16例。统计显示，常见不良反应有变态反应(发热、颤抖等，24例)、过敏性休克（4例)、溶血性贫血（13例)、肝损害、肾损害（7例)、药物热（10例）、死亡（5例）。所有病例均无过敏史，反应发生后停药经对症处理均恢复(死亡病例除外)。用药剂量及所用稀释液在药品说明书提示范围内，所有反应均肯定为葛根素所致。不良反应的发生与所患疾病无关，与年龄、性别无关，与药物稀释液无多大联系。与患者体质差异有关，特别是年老体弱者易发生。反应发生时间的长短与中药制剂起效缓慢程度有关（见全心荣撰写的《葛根素不良反应63例文献分析》，现代中西医结合杂志，2005，14(1)：140）。一患者静滴葛根素约10min，即出现为急性肾功能不全，溶血性贫血（见关铭华撰写的《葛根素致溶血性贫血》，药物不良反应杂志，2003，5：291）。因此，葛根素引起的溶血性贫血是葛根素本身所致。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供苯丙氨酸的医药新用途，即苯丙氨酸在葛根素注
射剂中的应用，苯丙氨酸可有效防治葛根素诱发的血管内溶血不良反应。
[0005]实际上，本专利技术涉及苯丙氨酸在制备葛根素注射用复方制剂时的应用，也可以和葛根素注射剂以注射和输液的方式临时配合应用，或者在以注射和输液的方式应用苯丙氨酸后再接着应用葛根素注射剂。
[0006]为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：苯丙氨酸在制备葛根素注射剂的新用途。苯丙氨酸和葛根素注射剂以注射和输液的方式临时配合应用。在以注射和输液的方式应用苯丙氨酸后再接着应用葛根素注射剂。
[0007]上述技术方案中的有关内容解释如下：1、上述方案中，所述的注射剂，含有以下重量份药物：苯丙氨酸l～50份，葛根素l～50000份。
[0008]2、上述方案中，所述的注射剂，还含有辅料1~50重量份，注射用水l~10000重量份。所述的辅料为碳酸氢钠溶液、葡萄糖液、丙二醇液、葡萄糖盐水、氯化钠注射液或生理盐水。
[0009]3、上述方案中，所述的注射剂可以是临床上可接受的注射液、粉针或输液。
[0010]4、上述方案中，所述的注射剂的制备方法如下所述：所述的粉针，由苯丙氨酸和葛根素混合、灭菌制得；或者由苯丙氨酸、葛根素和氯化钠混合，加注射用水溶解，再用盐酸或碳酸氢钠溶液调整pH值至5.0-8.5，过滤，滤液灭菌后灌封在粉状安瓿中再次灭菌制得；所述的注射液。由苯丙氨酸、葛根素和氯化钠混合，加注射用水溶解，再用盐酸或碳酸氢钠溶液调整pH值5.0-8.5，过滤，滤液灌封在安瓿中灭菌制得。或苯丙氨酸由5％葡萄糖液，5％葡萄糖盐水，丙二醇液（由丙二醇与生理盐水按体积比(1:1)配置而成，内含丙二醇0.5ml/ml），氯化钠注射液或生理盐水溶解，再与葛根素注射剂混合，过滤，滤液灌封在安瓿中灭菌制得。
[0011]所述的输液，由苯丙氨酸、葛根素和氯化钠混合，加注射用水溶解，再用盐酸或碳酸氢钠溶液调整pH值5.0-8.5，溶解，过滤，滤液灌封在盐水玻璃瓶中灭菌制得。或苯丙氨酸由5％葡萄糖液，5％葡萄糖盐水，丙二醇液（由丙二醇与生理盐水按体积比(1：1)配置而成，内含丙二醇0.5ml/ml），氯化钠注射液或生理盐水溶解，再与葛根素注射剂混合，过滤，滤液灌封在安瓿中灭菌制得。
[0012]上述方案中，所述的临时配合应用是指在医院，在应用葛根素注射剂的同时与苯丙氨酸混合一同输液或注射。
[0013]上述方案中，所述的在以注射和输液的方式应用苯丙氨酸后再接着应用葛根素注射剂，是指在医院，以注射和输液的方式应用苯丙氨酸后，再接着以注射和输液的方式应用葛根素注射剂。
[0014]葛根素具有有扩张冠状动脉和脑血管、降低心肌耗氧量，改善微循环和抗血小板聚集的作用。临床上用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋及缺血性脑血管病、小儿病毒性心肌炎、糖尿病等。葛根素可以与苯丙氨酸配伍制成复方葛根素注射剂用于防治多种疾病，如用于防治糖尿病周围神经病变、高血压合并糖尿病、糖尿病肾病、急性脑梗死、稳定型心绞痛、下肢深部静脉血栓形成以及椎基底动脉供血不足性眩晕等。但是，含葛根素注射剂中的葛根素极易引起血管内溶血。苯丙氨酸不仅具有保肝、健脑等多种生理活性，本专利技术者经过研究证实苯丙氨酸还具有拮抗由葛根素诱发的血管内
溶血不良反应，提高葛根素注射给药的安全性。
[0015]下面结合一些试验进一步来说明本专利技术的目的和所能达到的效果。
[0016]本实验参考《中药、天然药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则》对溶血试验进行预试验，发现4-6mM葛根素能够引起1%的兔红细胞溶血10%，体外溶血试验发生概率为100％，溶血试验结果均得到重现，说明方法可重复。该方法可用于发现注射剂的潜在的偶发溶血现象，是进行注射剂新药开发判断是否存在偶发性溶血的可行试验方法，有利于减少不良反应的发生，提高注射剂的安全性。本专利技术以家兔为实验动物模型，研究苯丙氨酸对葛根素溶液溶血不良反应的作用及效果。
[0017]一、苯丙氨酸拮抗含有葛根素的溶液溶血不本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.苯丙氨酸在制备防治葛根素注射剂诱发的血管内溶血的药物上的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：以输液的方式应用苯丙氨酸后，再接着使用葛根素注射剂。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：葛根素注射剂和苯丙氨酸注射剂在使用前混匀，再以输液的方式应用。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：先应用苯丙氨酸输液后...

【专利技术属性】
技术研发人员：李新平，周博，
申请(专利权)人：西北农林科技大学，
类型：发明
国别省市：