丁内酯代谢酮I在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体为丁内酯代谢酮I在制备防治阿尔兹海默症药物中的应用。该化合物能够抑制乙酰胆碱酯酶活性，对防治阿尔兹海默症有效，且制备该化合物的原料资源丰富，提取分离方法简单，生产成本低。生产成本低。生产成本低。

【技术实现步骤摘要】
丁内酯代谢酮I在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体为丁内酯代谢酮I在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用。

技术介绍

[0002]丁内酯-I(Butyrolactone I)是曲霉属真菌土曲霉Aspergillus terreus的主要活性次级代谢产物，1977年Kiriyama首先从真菌Aspergillus terreus var.africanus IFO 8835中分离得到，因其结构中具有五元不饱和内酯环，故将其命名为butyrolactone I。已有文献报道butyrolactone I具有明确的选择性细胞周期依赖性激酶(CDK)抑制活性，其对cdc2和CDK2的体外抑制作用机理也被阐明，是潜在的抗肿瘤候选药物。butyrolactone I及其衍生物也被证明是一类多效的天然活性物质，具有广泛的药理活性。
[0003]我们通过给大鼠口服butyrolactone I后，收集其尿液和粪便，利用各种化学及色谱手段，分离和鉴定butyrolactone I在体内的代谢产物，推测butyrolactone I在体内的转化过程，同时测定这些代谢产物的药理活性，其中从代谢产物中分离得到的丁内酯代谢酮I具备较好药理活性，前期药效研究发现该化合物具有抗抗氧化(CN201910558609.3，一种二苯酮类化合物及其制备方法和应用)，在此基础上我们对丁内酯代谢酮I在抗阿尔兹海默症方面进行研究，同样显现出抗阿尔兹海默症活性。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供丁内酯代谢酮I在制备防治阿尔兹海默症药物中的应用。
[0005]丁内酯代谢酮I在制备防治阿尔兹海默症药物中的应用，丁内酯代谢酮I的结构式如式(I)所示：
[0006][0007]丁内酯代谢酮I的制备方法如下：
[0008](1)提取：Wistar大鼠40只，雌雄各半，200
±
20g，动物适应性饲养1周后，灌胃给药40mg
·
kg-1
，分别置于大鼠代谢笼中，1只/笼，收集24h的粪便。实验期间以淀粉馒头喂食大鼠，饮用水喂以4％生理盐水，1％葡萄糖溶液。每天早上收集24h的粪便保存于-80℃冰箱。累积灌胃给药4周，每天给药一次。从粪便的乙酸乙酯萃取物中共得到浸膏8g。
[0009](2)分离：将上述浸膏应用硅胶柱层析，以体积比为100:0-100:50的二氯甲烷-甲
6.91(2H,d,J＝8.4Hz,H-2
′
,6
′
)、6.68(2H,d,J＝8.4Hz,H-3
′
,5
′
)，推测存在对位取代苯的结构；δ
H 6.76(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz,H-6
″
)、6.75(1H,d,J＝2.0Hz,H-2
″
)、6.70(1H,d,J＝8.0Hz,H-5
″
)，提示存在一个1,3,4-三取代苯环结构。由两个甲基信号δ
H 1.65(3H,s,H-10
″
)和1.67(3H,s,H-11
″
)，一个双键氢信号δ
H 5.23(1H,t,J＝7.2Hz,H-8
″
)及与之相偶合的氢信号δ
H 3.16(2H,d,J＝7.2Hz,H-7
″
)，推测存在一个异戊烯基片段。
[0017]13
C-NMR(100MHz,DMSO-d6)谱给出14个芳香或双键碳信号，符合以上推测的两个苯环片段和异戊烯基片段的碳的个数，与butyrolactone I相比，化合物丁内酯代谢酮I减少了-COOCH3和内酯结构片段的碳信号，出现了酮羰基碳信号δ
C 206.9(C-2)和两个亚甲基碳信号δC 47.8(C-1)、48.0(C-3)。以上信息推测内酯环开环，发生脱羧重排。
[0018]HSQC谱给出结构中所有氢碳直接相连的信息，如表1所示。
[0019]HMBC谱中，质子信号δ
H 3.61(2H,s,H-1)与碳信号δ
C 206.9(C-2)、125.2(C-1')、130.9(C-2')相关，δ
H 3.59(2H,s,H-3)与碳信号δ
C 206.9(C-2)、128.2(C-6”)和C-2
′
(δc 130.9)相关H-7
″
(δ
H 3.16)与碳信号C-4
″
(δc 154.0),C-3
″
(δc 127.8)和C-8
″
(δc 123.3)相关，H-10
″
(δ
H 1.67)与C-9
″
(δc 131.5)和C-8
″
(δc 123.3)相关，H-11
″
(δ
H 1.65)与C-9
″
(δc 131.5)和C-8
″
(δc 123.3)相关，活泼氢信号4
′-
OH(δ
H 9.21)与C-4
′
(δc 156.5)和C-5
′
(δc 115.6)相关，4
″-
OH(δ
H 9.19)与C-4
″
(δc 154.0)和C-5
″
(δc 115.1)相关。确定化合物的结构为1-(4-hydroxy-3-(3-methylbut-2-enyl)phenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propan-2-one。
附图说明
[0020]图1丁内酯代谢酮I的1H NMR谱；
[0021]图2丁内酯代谢酮I的
13
C NMR谱；
[0022]图3丁内酯代谢酮I的HSQC谱；
[0023]图4丁内酯代谢酮I的HMBC谱；
[0024]图5丁内酯代谢酮I的HR-ESI-MS谱；
[0025]图6丁内酯代谢酮I与乙酰胆碱酯酶分子对接图。
具体实施方式
[0026]下面通过实施例进一步描述本专利技术，使本专业技术更全面地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。
[0027]实施例1
[0028]Wistar大鼠40只，雌雄各半，200
±
20g，动物适应性饲养1周后，灌胃给药40mg
·
kg-1
，分别置于大鼠代谢笼中，1只/笼，收集24h的尿液与粪便。实验期间以淀粉馒头喂食大鼠，饮用水喂以4％生理盐水，1％葡萄糖溶液。每天早上收集24h的粪便保存于-80℃冰箱。累积灌胃给药4周，每天给药一次，共给药约14g。从粪便的乙酸乙酯萃取物中共得到浸膏8g。将浸膏用硅胶柱层析，以体积比为100:0-100:50的二氯甲烷-甲醇系统梯度洗脱，薄层层析检测，收集含有新化合物的流分，再经本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.丁内酯代谢酮I在制备防治阿尔兹海默症药物中的应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：于丹，周小航，周琦，张博，赵程程，刘冰，
申请(专利权)人：黑龙江中医药大学，
类型：发明
国别省市：