血管紧张素原(AGT)iRNA组合物及其使用方法技术

技术编号：27231310 阅读：39 留言：0更新日期：2021-02-04 11:57

本发明专利技术涉及靶向AGT基因的RNAi剂，例如，双链RNA(dsRNA)剂。本发明专利技术还涉及使用这类RNAi剂以抑制AGT基因表达的方法及预防与治疗AGT相关障碍(例如，高血压)的方法。高血压)的方法。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol.2017Nov 7.pii：S0735-1097(17)41519-1.doi：10.1016/j.jacc.2017.11.006)。
[0008]尽管可用于治疗高血压的抗高血压药数量大，但超过三分之二的受试者用一种抗高血压药不能得到控制并且需要两种或更多种选自不同药物类别的抗高血压药。由于随着用药增加依从性降低和副作用增加，这进一步降低了具有受控血压的受试者的数量。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了iRNA组合物，其实现RNA诱导沉默复合体(RISC)-介导的编码血管紧张素原(AGT)的基因的RNA转录物的切割。AGT基因可以在细胞内，例如，受试者(如人类受试者)体内的细胞。
[0010]在一个方面中，本专利技术提供一种抑制血管紧张素原(AGT)表达的双链核糖核酸(dsRNA)剂，其中该dsRNA剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中正义链包含来自SEQ ID NO：1的核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于抑制血管紧张素原(AGT)表达的双链核糖核酸(dsRNA)剂，其中该dsRNA剂包含形成双链区的正义链及反义链，其中该正义链包含SEQ ID NO：1的核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303或2282-2304的任一核苷酸序列中的至少19个连续核苷酸，及该反义链包含SEQ ID NO：2的核苷酸序列中的至少19个连续核苷酸。2.如权利要求1所述的dsRNA剂，其中该正义链包含SEQ ID NO：1的核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303或2282-2304的任一核苷酸序列中的至少21个连续核苷酸。3.如权利要求1或2所述的dsRNA剂，其中该反义链包含SEQ ID NO：2的核苷酸序列中的至少21个连续核苷酸。4.如权利要求1所述的dsRNA剂，其中该反义链包含选自以下的双链体的任一反义链核苷酸序列中的至少19个连续核苷酸：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374和AD-133385。5.如权利要求4所述的dsRNA剂，其中该正义链包含选自以下的双链体的任一正义链核苷酸序列中的至少19个连续核苷酸：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374和AD-133385。6.如权利要求1所述的dsRNA剂，其中该正义与反义链包含选自以下的任一双链体的核苷酸序列：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374和AD-133385。7.如权利要求1至6中任一项所述的dsRNA剂，其中该dsRNA剂包含至少一个修饰的核苷
酸。8.如权利要求1至7中任一项所述的dsRNA剂，其中该正义链的基本上所有核苷酸及该反义链的基本上所有核苷酸包含修饰。9.如权利要求1至7中任一项所述的dsRNA剂，其中该正义链的所有核苷酸及该反义链的所有核苷酸包含修饰。10.如权利要求7至9中任一项所述的dsRNA剂，其中至少一个该修饰的核苷酸选自：脱氧-核苷酸、3
’-
末端脱氧-胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修饰的核苷酸、2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧修饰的核苷酸、锁核苷酸、非锁核苷酸、构象限制的核苷酸、约束乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2
’-
氨基修饰的核苷酸、2
’-
O-烯丙基修饰的核苷酸、2
’-
C-烷基修饰的核苷酸、2
’-
羟基修饰的核苷酸、2
’-
甲氧基乙基修饰的核苷酸、2
’-
O-烷基修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5-脱水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包含硫代磷酸酯基的核苷酸、包含甲基膦酸酯基的核苷酸、包含5
’-
磷酸酯的核苷酸、包含5
’-
磷酸酯模拟物的核苷酸、热失稳核苷酸、二醇修饰的核苷酸(GNA)和2-O-(N-甲基乙酰胺)修饰的核苷酸；及其组合。11.如权利要求7至10中任一项所述的dsRNA剂，其中该核苷酸上的修饰选自：LNA、HNA、CeNA、2
′-
甲氧基乙基、2
′-
O-烷基、2
′-
O-烯丙基、2
′-
C-烯丙基、2
′-
氟、2
′-
脱氧、2
’-
羟基和GNA；及其组合。12.如权利要求11所述的dsRNA剂，其中该核苷酸上的修饰为2
′-
O-甲基或2
′-
氟修饰。13.如权利要求7至9中任一项所述的dsRNA剂，其中至少一个该修饰的核苷酸选自：脱氧-核苷酸、2'-O-甲基修饰的核苷酸、2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧修饰的核苷酸、二醇修饰的核苷酸(GNA)和2-O-(N-甲基乙酰胺)修饰的核苷酸；及其组合。14.如权利要求7至9中任一项所述的dsRNA剂，其中至少一个该核苷酸上的修饰为热失稳核苷酸修饰。15.如权利要求14所述的dsRNA剂，其中该热失稳核苷酸修饰选自：无碱基修饰；与双链体中相对核苷酸的错配；及失稳糖修饰、2
’-
脱氧修饰、无环核苷酸、非锁核酸(UNA)和甘油核酸(GNA)。16.如权利要求1至15中任一项所述的dsRNA剂，其中该双链区的长度为19-21个核苷酸。17.如权利要求1至16中任一项所述的dsRNA剂，其中该双链区的长度为21个核苷酸。18.如权利要求1至17中任一项所述的dsRNA剂，其中各链的长度独立地为不超过30个核苷酸。19.如权利要求1至18中任一项所述的dsRNA剂，其中至少一条链包含至少1个核苷酸的3
’
突出端。20.如权利要求1至18中任一项所述的dsRNA剂，其中至少一条链包含具有至少2个核苷酸的3
’
突出端。21.如权利要求1至20中任一项所述的dsRNA剂，其进一步包含配体。22.如权利要求21所述的dsRNA剂，其中该配体缀合于所述dsRNA剂的正义链的3
’
端。23.如权利要求21或22所述的dsRNA剂，其中该配体为N-乙酰基半乳糖胺(GalNAc)衍生物。
85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374和AD-133385。29.如权利要求28所述的dsRNA剂，其中该互补区由选自以下的双链体的一个反义链核苷酸序列组成：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-854...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：阿尔尼拉姆医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：

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