使用靶向神经刺激治疗脑疾病的系统和方法技术方案

本发明专利技术涉及使用靶向神经刺激治疗、预防脑疾病或病症或减缓其进展的方法。疾病或病症或减缓其进展的方法。疾病或病症或减缓其进展的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ataxia type 6，SCA6)、脊髓小脑性共济失调7型(spinocerebellar ataxia type 7，SCA7)和外伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)。
[0006]在多种实施方案中，提供了靶向图，其部分是根据受试者脑的图像或扫描图开发的，例如，使用CT、fMRI、fNIRS、MRI、PET、rs-fcMRI和SPECT中的一种或多种。图像或扫描图可使用成像示踪剂来识别蛋白沉积物。例如，在一些实施方案中，可根据从受试者收集的正电子发射断层扫描(PET)数据和磁共振成像(MRI)数据开发受试者的靶向图。
[0007]向受试者提供非侵入性脑刺激(NIBS)，特异性地以接合(engage)靶向图。NIBS包括tCS及其特定变体(包括经颅直流电刺激(tDCS)、经颅交流电刺激(tACS)和经颅随机噪声电流刺激(tRNS)或一般场刺激(general field stimulation，gF-tCS)、经颅磁刺激(TMS)及其特定实施方式(包括单脉冲、单相或双相、重复性和爆发式TMS)和聚焦超声(FUS)。tCS包括任何变体，其中每个电极可被配置为以其自己独特的、独立的和任意的波形进行刺激，仅受电流守恒的限制。还考虑了NIBS其他物理力的其他形式，例如，使用具有其他频率的光子或使用其他物理力载体的相互作用。
[0008]在一些实施方案中，本专利技术通过多通道tCS提供NIBS，其中选择电极放置和刺激参数以使用标准头部模型接合靶向图。此处，一个或多个刺激频率在30Hz到120Hz的范围内，通常被称为γ频段。可选地，或另外地，刺激频率在脑中产生γ活动。
[0009]在一些实施方案中，本专利技术提供NIBS用于治疗患有涉及认知缺陷或与γ振荡有关的神经元回路缺陷的疾病或处于发展该疾病的风险中的受试者。在实施方案中，认知缺陷与γ范围内的受损活动相关。受损活动可归因于皮质回路中兴奋-抑制平衡的失调。在实施方案中，所述疾病是精神分裂症或自闭症。
[0010]根据下面详细描述的说明书和权利要求书，其他方面和实施方案将是明显的。
[0011]附图简要说明
[0012]图1A和图1B显示可用于创建靶向图的成像。图1C显示阿尔茨海默病(AD)患者的淀粉样蛋白负荷的3D表面重建。图1D显示用作进行非侵入性脑刺激(NIBS)的靶向图并且基于具有相对高水平的淀粉样蛋白的区域的3D表面重建。
[0013]图2显示图1D中AD患者的靶向图和使用经颅电流刺激(tCS)作为NIBS方法以激活靶向图的个性化刺激参数。
[0014]图3显示tCS前和后AD患者的淀粉样蛋白水平。
[0015]专利技术详述
[0016]在多个方面和实施方案中，本专利技术涉及治疗和/或预防脑疾病或病症的方法。该方法使用靶向图以向负责、疑似负责该脑疾病或病症或处于负责该脑疾病或病症的风险中的脑部位置特异性地提供非侵入性脑刺激。在实施方案中，所述疾病或病症与病理性蛋白沉积物、认知控制缺陷或与γ振荡有关的神经元回路缺陷有关。在多个实施方案中，本专利技术提供了模拟或刺激负责受试者病况的脑目标区域中的天然脑活动的振荡、模式和/或节律(如γ活动)。
[0017]人脑中的正常电生理活动由在宽频率范围内的振荡活动组成，其中在30至120Hz范围内的振荡活动称为“γ”活动(本文中也称为“γ频段”)。已在AD动物模型中观察到与中间神经元的病理和病理性网络超兴奋相关联的γ活动失调。在多个实施方案中，本专利技术以准静态方案将刺激(使用非侵入性脑刺激，或NIBS)递送至靶向位置。例如，可例如在约30Hz
至约120Hz之间的γ频段内递送刺激波形。在多个实施方案中，以足以减少一种或多种蛋白沉积物、改善认知控制缺陷或改善神经元回路的持续时间；刺激波形；时空模式；刺激强度；电极、TMS线圈或声透镜的数量和类型；和/或方案，将NIBS定向到听觉皮质和/或视觉皮质外的至少一个位置。
[0018]经颅电流刺激(tCS)是非侵入性脑刺激(NIBS)的一种形式，其使用放置在头皮上的电极将弱电流递送到脑。使用tCS刺激或抑制一个或多个目标脑区域。tCS包括一系列相关的非侵入性技术，如经颅直流电刺激(tDCS)、经颅交流电刺激(tACS)、经颅随机噪声电流刺激(tRNS)、一般场刺激(gF-tCS)或任何其他形式的多通道电流刺激。这包括变体，其中每个电极可被配置为以独特的、独立的和任意的波形进行刺激，仅受电流守恒的限制，其中刺激波形频段-限制为＜10kHz。例如，这样的变体可包括如Witkowski等人，Neuroimage，2016中描述的调幅波形，或如Grossman等人，Cell，2017中描述的使用干扰场以到达更深的靶标。
[0019]NIBS还包括经颅磁刺激(TMS)及其特定实施方式(包括单脉冲、单相或双相、重复性和爆发式TMS)、聚焦超声(FUS)或可被施用以与神经元群体相互作用和刺激神经元群体的任何其他形式的非侵入性刺激。
[0020]本专利技术中使用的每种NIBS都能够模拟和/或刺激天然脑活动的振荡、模式和/或节律，例如γ活动。
[0021]根据本专利技术，NIBS可以通过tCS手段与脑振荡相互作用，其中经由头皮电极施加低电流强度(最大2mA)的交流正弦电流。例如，tACS由于其固有的安全性(因为其具有非侵入性并使用低强度，所述强度比引起组织损伤的强度低至少一个数量级)和可控性(在刺激频率及其靶向几乎任何皮质区域的能力方面)，是有前景的调节健康和/或病理性脑中活动的技术。在动物中，tACS可在多种皮质区域中使神经元同步(诱导同步活动)。更一般的刺激波形，尤其是源自内源性活动的那些，可特别有效地在切片中接合神经元群体。由脑电图描记法(EEG)证据支持的刺激显示tACS经由网络共振调节脑的振荡活动，表明共振频率下的刺激可引起网络活动的大规模调节并可以频率-特异性方式放大内源性网络振荡。
[0022]已知许多神经变性疾病或神经系统疾病与病理性蛋白沉积物和中间神经元-相关的γ振荡的病理性减少相关；参见，例如，Kaytor和Warren等人，JBC 1999。与蛋白沉积物和/或中间神经元病理学和/或γ振荡减少相关的疾病的示例包括阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、自闭症(AUT)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(DRPLA)、家族性淀粉样心肌病(FAC)、家族性淀粉样多发性神经病(FAP)、亨廷顿病(HD)、轻度认知障碍(MCI)、帕金森氏病(PD)、朊病毒疾病或传染性海绵状脑病(TSE)、精神分裂症(SCZ)、老年性系统性淀粉样变性(SSA)、脊髓延髓性肌萎缩(SBMA)、脊髓小脑性共济失调1型(SCA1)、脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)、脊髓小脑性共济失调6型(SCA6)、脊髓小脑性共济失调7型(SCA7)。在这些疾病和有关疾病中，蛋白沉积物可包括α-突触核蛋白、淀粉样蛋白(例如，β-淀粉样蛋白)、ataxin-1、ataxin-3、ataxin-7、atrophin-1、肉瘤融合蛋白/肉瘤转运蛋白(Fused本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种减少受试者脑中的一种或多种蛋白沉积物的方法，包括：获得靶向图，其中所述靶向图识别脑蛋白沉积物的实际位置和/或脑蛋白沉积物的可能位置；和以足以减少一种或多种蛋白沉积物的持续时间；刺激波形；时空模式；刺激强度；电极、TMS线圈或声透镜的数量和类型；和/或方案提供非侵入性脑刺激(NIBS)。2.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白沉积物包括以下一种或多种：α-突触核蛋白、淀粉样蛋白(例如，β-淀粉样蛋白)、ataxin-1、ataxin-3、ataxin-7、atrophin-1、肉瘤融合蛋白/肉瘤转运蛋白(FUS/TLS)、亨廷顿蛋白、多聚谷氨酰胺延伸型雄激素受体(polyQ-AR)、朊病毒蛋白(PrP)、脊髓小脑性共济失调6型相关钙通道、超氧化物歧化酶1(SOD1)、TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)、Tau蛋白、运甲状腺素蛋白(TTR)和泛素化蛋白。3.如权利要求2所述的方法，其中所述蛋白沉积物包括淀粉样蛋白和/或Tau蛋白。4.如权利要求3所述的方法，其中所述蛋白沉积物包括β-淀粉样蛋白。5.如权利要求4所述的方法，其中所述蛋白沉积物包括磷酸化Tau蛋白。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述靶向图基于受试者的脑图像或扫描图。7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述靶向图基于对于受试者的疾病/病症常见的蛋白沉积物位置。8.如权利要求6所述的方法，其中所述图像或扫描图选自CT、fMRI、fNIRS、MRI、PET、rs-fcMRI和SPECT或其组合。9.如权利要求8所述的方法，其中所述图像或扫描图包括成像示踪剂的使用。10.如权利要求9所述的方法，其中所述成像示踪剂识别蛋白沉积物。11.如权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述成像示踪剂识别淀粉样蛋白和/或Tau蛋白沉积物。12.如权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述成像示踪剂选自氟比他班氟贝他吡氟美他酚匹兹堡化合物B(PIB)，例如，[
11
C]PiB；[
11
C]PBR28；和[
18
F]T807。13.如权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述图像或扫描图为PET。14.如权利要求6至13中任一项所述的方法，其中所述图像或扫描图选自EEG、ERP、MEG、θ-爆发式rTMS、TMS/EEG和TMS/MEP，或其组合。15.如权利要求14所述的方法，其中使用EEG和/或MEG确定刺激波形和/或时空刺激模式。16.如权利要求7至15中任一项所述的方法，其中所述靶向图基于一群受试者的脑图像或扫描图。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述靶向图定义所述受试者的所需时空刺激模式。18.如权利要求17所述的方法，其中选择电极蒙太奇以递送到时空刺激模式，任选使用遗传算法。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述刺激波形是在小于约10,000Hz的
准静态方案中。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述刺激波形在γ频段内。21.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述刺激包含多于一个不同的刺激波形。22.如权利要求21所述的方法，其中所述多于一个不同的刺激波形包括在γ频段内的至少一个刺激波形。23.如权利要求22所述的方法，其中至少一个刺激波形在γ频段外。24.如权利要求22所述的方法，其中每一个刺激波形均在γ频段内。25.如权利要求21至24中任一项所述的方法，其中至少一个刺激波形为非正弦波形。26.如权利要求25所述的方法，其中所述非正弦波形在γ频段内。27.如权利要求21至26中任一项所述的方法，其中所述刺激包括随机和/或变化的频率。28.如权利要求20至27中任一项所述的方法，其中所述γ频段在约30Hz到约120Hz之间。29.如权利要求28所述的方法，其中所述γ频段在约40Hz到约50Hz之间。30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述电流强度在约0.1mA到约10mA之间或在约0.1A/m2到约100A/m2之间。31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述持续时间为至少1秒、至少1分钟或至少1或2小时，例如，约5分钟到约1小时。32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述方案包含一个疗程。33.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述方案包含多于一个疗程，其中疗程为每年、每两月、每月、每半月、每两周、每周、每半周、每天或比每天更多的，及其间的任何数量的周期性疗程。34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中经由至少一个电极、TMS线圈或声透镜提供所述NIBS。35.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中经由分别包含多于一个电极、TMS线圈或声透镜的电极蒙太奇、TMS线圈蒙太奇或声透镜蒙太奇提供所述NIBS。36.如权利要求35所述的方法，其中分别在电极蒙太奇、TMS线圈蒙太奇或声透镜蒙太奇中的至少两个电极、TMS线圈或声透镜具有不同的刺激波形和/或强度。37.如权利要求35所述的方法，其中分别在电极蒙太奇、TMS线圈蒙太奇或声透镜蒙太奇中的每个电极、TMS线圈或声透镜具有相同的刺激波形和/或电流强度。38.如权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述电极蒙太奇、TMS线圈蒙太奇或声透镜蒙太奇分别包含多达2个、多达4个、多达8个、多达16个、多达32个、多达64个、多达128个或多达256个电极、TMS线圈或声透镜。39.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中经由经颅电流刺激(tCS)、经颅磁刺激(TMS)或经颅聚焦超声(FUS)提供所述NIBS。40.如权利要求39所述的方法，其中所述tCS选自经颅直流电刺激(tDCS)、经颅交流电刺激(tACS)、随机噪声电流刺激(tRNS)、一般场刺激(gF-tCS)或其中每个电极被配置为以独特的、独立的和任意的波形进行刺激的变体。
41.如权利要求39或权利要求40所述的方法，其中所述tCS为tACS。42.如权利要求40或权利要求41所述的方法，其中所述tACS为多通道tACS。43.如权利要求42所述的方法，其中所述多通道tACS中的至少两个通道具有不同的刺激波形和/或强度。44.如权利要求42所述的方法，其中每个通道具有相同的刺激波形和/或电流强度。45.如权利要求1至44中任一项所述的方法，其中将所述刺激定向到听觉皮质和/或视觉皮质外的至少一个位置。46.如权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述刺激的电场垂直于或法向于受试者脑皮质的表面。47.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述刺激使受试者脑中的γ活动同步。48.如权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述受试者患有与蛋白沉积物相关的疾病。49.如权利要求48所述的方法，其中所述与蛋白沉积物相关的疾病选自阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(DRPLA)、家族性淀粉样心肌病(FAC)、家族性淀粉样多发性神经病(FAP)、亨廷顿病(HD)、轻度认知障碍(MCI)、帕金森氏病(PD)、朊病毒疾病或传染性海绵状脑病(TSE)、老年性系统性淀粉样变形(SSA)、脊髓延髓性肌萎缩(SBMA)、脊髓小脑性共济失调1型(SCA1)、脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)、脊髓...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：贝斯以色列女执事医疗中心股份有限公司，
类型：发明
国别省市：