用于检测和定量流体中氨和铵的系统和方法技术方案

具有分析仪装置的系统，其与体液样品流体连通，该系统配制成化学或电化学转化体液中所含的至少一部分铵(NH

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于检测和定量流体中氨和铵的系统和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年1月12日提交的美国临时申请系列第62/617,053号的权益。该在先申请的公开内容视为本申请公开的一部分(且通过引用纳入本文)。
专利

[0003]本专利技术涉及检测和定量“总氨”(本文中指氨(NH3)和铵(NH
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)的总和)的系统和方法。
[0004]背景
[0005]医院获得的急性肾损伤(AKI)是一种显著的医护问题，其影响达30％的儿童和20％成年住院病人。AKI关系到提高的死亡率，并可导致慢性肾病(CKD)，其进一步涉及将来的住院治疗，心血管事件以及缩短的预期寿命。
[0006]在许多情况下，很难迅速诊断医院获得的AKI(即在几分钟或几小时内)，因为AKI 的症状和迹象通常在开始时并不明显。因此，AKI的识别不足或延迟阻碍了AKI的医护。另外，AKI的“诊断标志”(即升高的血清肌酸浓度，尿排出速率下降)事实上并不是早期肾组织窘迫(新生AKI)的良好标志物，因为它们并不一定能迅速改变，可能会落后于新生 AKI很久(数小时或数天)。而且血清肌酸或尿排出的改变并不是AKI特异性的。实际上，在许多常见的临床情况中(例如减少经口摄液量，胃肠液损失，透皮液体损失等)血清肌酸水平也可能升高，而尿排出速率也可能下降，其中肾组织的透血量(“有效循环体积”)充分下降。对有效循环量减少的适应性反应包括下降的肾小球滤过率(导致肌酸清除减少和血清肌酸上升)和肾的收集性肾小管中，响应制尿激素循环水平提高而提高的肾脏水回收率 (导致更浓缩的尿和减少尿排出)。施用某些药物也可能显著影响血清肌酸水平，而不一定实际存在肾组织损伤。这些药物包括西咪替丁、甲氧苄啶、乙胺嘧啶、唾液酸盐、苯乙酰脲、皮质类固醇和一些维生素D衍生物等。血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻遏剂以及利尿剂的使用也会影响肌酸清除(从而影响血清肌酸水平)，而并不导致 AKI。因此，改进诊断过程以识别住院病人中的新生AKI是一项仍未满足的临床需求。
[0007]对于发现和验证新AKI检测法有强烈的兴趣。常规AKI检测法可包括系列测试滞后的血液标志物(即肌酸)和监测尿流动速率(即每小时排尿体积)。对病人进行系列采血来监测血清肌酸的改变本身有问题，因为每个采取的样本都必定涉及身体组织的去除。除了其具有延迟性并且对AKI缺乏特异性外，由于AKI导致的血清肌酸水平代表组织损伤和整体器官失调，而不是早期的肾组织压力。新的AKI的尿生物标志物(包括嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)，鸟损伤分子-1(KIM-1),胰岛素样生长因子结合蛋白7 (IGFBP7),和金属蛋白酶2的组织抑制物(TIMP2))与AKI相关(如用传统标志物测定的)，且比血清肌酸能更快改变，但也有与肌酸一样相对延迟的限制(即它们在肾脏损伤发生后数小时才改变)。另外，新尿AKI生物标志物在预测和/或诊断具有某些健康状况，包括慢性肾病(CKD)和脓毒症的患者中表现更差。进一步考虑区分AKI的特异性时期是否能通过迅速采取行动提高有效循环体积得到治疗在许多情况下是至关重要的,每一种和所有标准和新的AKI实验
测试的先天缺陷也助长了医护环境中其整体使用的限制。因此，需要能在严重肾组织损伤(AKI)前迅速检测有风险的肾组织，肾组织压力和/或新生AKI的 AKI检测系统和方法。
[0008]对此，可用尿“总氨”(氨(NH3)和铵(NH
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))作为迅速识别风险肾组织，肾组织压力，新生AKI和/或AKI的新尿生物标志物。液体中，氨(NH3)和铵(NH
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)彼此平衡，其各自量依赖于周围环境条件(例如pH、温度、压力)。肾脏的总氨生产(肾氨生成)主要依赖于肾近端肾小管细胞中谷氨酰胺的代谢以及其它肾内条件。肾氨生成通常改变或适应各种系统条件，包括系统酸/碱状态，钾状态以及食物蛋白摄取中的波动。系统总氨水平的改变，例如肝功能中的改变也导致尿总氨水平的改变。减少的有效循环体积和/或AKI迅速影响肾氨生成，减少尿总氨含量，并减少肾组织排出的氨。因此，尿总氨浓度和/或含量的动态变化的连续自动化预期监测可用来迅速检测肾血流(有效循环体积)中的潜在改变，风险肾组织，肾细胞压力，新生AKI和/或AKI。另外，连续自动化监测尿总氨中的动态变化 (提高或下降的水平)可用于检测任何影响肾氨生成和/或尿总氨的系统性病况中的改变，包括系统性酸/碱状态，钾状态，膳食蛋白摄取和肝功能状态。
[0009]因此，需要能连续自动化监测液体中(包括从身体排出的，例如尿液)总氨(氨(NH3) 和铵(NH
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))量变化的系统和方法。
[0010]氨(NH3)和铵(NH
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)测定的常规系统和方法通常不准确，难用，繁琐，不能用于床侧尿测定或不连续监测。氨或铵测定的常规系统包括：(1)显色传感器,(2)基于分光光度计的传感器,(3)基于纳米物质的传感器，(4)基于无接触导电率的传感器，和(5)试剂条。
[0011]显色传感器用于测量废水和血液中的氨(NH3)和/或铵(NH
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)。此类传感器由嵌在氨 (NH3)灵敏的pH染料中的薄膜和一端的检测单元(例如光纤)组成。这些装置具有高灵敏度，但需要进一步改进仪器用于生物样品。
[0012]例如，ROCHE COBAS血液分析技术基于酶法，其需要使用两种试剂，在采血后30分钟内进行分析。用于血液分析的该方法不能直接用于测定尿。当用于尿时，必需将尿(毫摩尔尿总氨浓度)稀释至少10-1000倍以获得在血液分析技术(微摩尔血总氨浓度)极限内的浓度。因此，血液分析技术不能改用于床侧尿测试。
[0013]在另一个例子中，手持便携装置可检测血液中的铵(NH
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)水平。手持便携装置可使用基于颜色的传感器和将铵(NH
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)转换成氨(NH3)的分配膜。然而，手持装置可能是单次的，只能提供一次铵(NH
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)的测量，不能适用于连续自动化或重复测量。此外，所述手持便携装置可用于血液，其需要侵入性采血，使得评估更困难和繁琐，如果需要对患者连续测定。另外，由于所述手持便携装置用于血液，其可能不适用于在医疗环境外(例如在患者家中)使用。另外，该装置不能提供至少24小时的连续定量，这是监测严重临床病况时需要的。此外，常规手持便携装置已显示准确性不足，因此可能造成假阳性和假阴性测试结果。
[0014]在样品中检测铵(NH
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)或氨(NH3)的常规方法还包括基于实验室的方法，其手动或用泵处理液体和样品，和外部检测仪器例如扫描仪或具有光电倍增管的光纤。这些常规系统可使用基于纸的提取膜或溶液混合物以分析水或纯净样品中的铵(NH
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)或氨(NH3)。实验室方法不能准确检测来自复杂体液样品的铵(NH
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)或氨(NH3)水平，其含有高度可变的其它可溶性成分(例如尿液)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种系统，包含配置成与体液样品流体连通的分析仪装置，该分析仪装置包含：气体传感室；位于(i)与体液流体连通的区域和(ii)气体传感室之间的提取膜，其中提取膜配置成：(a)提取并化学或电化学转换至少一部分体液中所含的氨(NH
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)成氨(NH3)，(b)消除干扰物，和(c)将转换的氨(NH3)驱入气体传感室；和位于气体传感室内的氨(NH3)传感器，氨传感器包含具有非瞬态存储器的处理器，该存储器储存有当执行时导致处理器定量与体液总氨相关的存在于传感室中的氨(NH3)量的指令，其中总氨是氨(NH3)和铵(NH
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)之和；其中分析仪装置基于存在于氨传感室中的氨的定量检测以下至少之一：改变的器官功能，改变的组织功能和改变的代谢状态。2.如权利要求1所述的系统，还包含用户界面装置，其配置成接收来自分析仪装置的至少一次传输，用户界面装置还包括显示器，其包括图形用户界面，其中图形用户界面配置成显示来自分析仪装置的输出。3.如权利要求2所述的系统，其中氨(NH3)传感器进一步配置成以下之一：对用户界面装置传输气体传感室中氨(NH3)的定量，和鉴定存在于气体传感室中的氨(NH3)随时间定量的相关改变。4.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中，所述分析仪装置还包括以下一种或多种：微控制器，柔性印刷电路板，柔性电池，蓝牙装置和显示器。5.如权利要求1-4中任一项所述的系统，其中所述提取膜还包括：分配层，配置成将体液样品沿提取膜分配；碱层，配置成将体液样品内的至少一部分铵(NH
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)转换成氨(NH3)；和疏水层，配置成从体液样品中滤出转换的氨(NH3)并将转换的氨(NH3)驱入气体传感室。6.如权利要求1-5任一所述的系统，其中氨(NH3)传感器还包括指示剂层，其配置在疏水或亲水基材上，响应转换成氨(NH3)的铵(NH4+)量可逆或不可逆改变颜色。7.如权利要求6所述的系统，其中，所述氨(NH3)传感器还包括：至少一个光电二极管，配置成测定指示剂层吸光改变；和至少一个发光二极管，配置成对指示剂层照明。8.如权利要求6或7所述的系统，其中指示剂层还包括至少以下之一：溴酚蓝和基于植物的pH指示剂。9.如权利要求7所述的系统，其中至少一个发光二极管发射指示剂层最大吸收波长处的光，至少一个发光二极管的另一个发射指示剂层最小吸收波长处的光。10.如权利要求7所述的系统，其中至少一个光电二极管还包括：第一光电二极管，其包含第一传感光电二极管；和第二光电二极管，包含第一参比光电二极管。11.如权利要求10所述的系统，其中至少一个光电二极管还包括：第三光电二极管，其包含第二传感光电二极管；和第四光电二极管，包含第二参比光电二极管。12.如权利要求10所述的系统，其中定量存在于气体传感室中的氨(NH3)量还包括：基于来自第一光电二极管的信号和来自第二光电二极管的信号计算指示剂层的吸光
度指标；和和通过将计算出的吸光度指标与一个或多个指示吸光度和氨(NH3)浓度之间的关系的参比值比较，将吸光度指标转换成氨(NH3)的可定量数量。13.如权利要求1所述的系统，其中生物液是全血、血浆、血清、细胞内液、细胞间液、肠液、淋巴灌洗液(淋巴)、汗液、尿液、胸膜液、心包液、腹膜液、胆汁(胆)、粪便、脑脊液、滑膜液、唾液、痰、鼻液或眼液之一。14.如权利要求1所述的系统，其中分析仪装置还包括一个或多个传感器，用于以下之一：液体pH,液体密度，液体比重，液体渗透压，液体温度，氧(O2)分压，二氧化碳(CO2)分压，氮(N2)分压，钠(Na
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),钾(K
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),氯(Cl-),碳酸氢盐(HCO
3-),钙(Ca
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),镁(Mg
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),磷酸离子(包括H2PO
4-,HPO
42-,PO
43-),肌酸,尿素,尿酸,胱抑素C,氨基酸，肾小管刷状缘酶,白蛋白，Tamm-Horsfall蛋白,胰岛素,皮质醇,可的松,肌酸,乳酸,环AMP,嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL),肾损伤分子-1(KIM-1),胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7),和金属蛋白酶2的组织抑制物(TIMP2)。15.如权利要求1所述的系统，其中分析仪装置还包括一个或多个传感器：液体流动传感器，液体粘度传感器，液体密度传感器，液体渗透压传感器，液体渗透压传感器，和液体比重传感器，其中所述至少一个液体流动传感器，液体粘度传感器，液体密度传感器，液体渗透压传感器，液体渗透压传感器，和液体比重传感器配置成确定流体总体积和流体产生速率之一。16.如权利要求1所述的系统，其中提取膜用尿液作为电解质，化学或电化学转换至少一部分体液中所含的铵(NH4+)为氨(NH3)。17.如权利要求1所述的系统，其中氨(NH3)传感器进一步配置成以下之一：用热预调理和在使用前预先校准。18.如权利要求1所述的系统，其中氨(NH3)传感器还包括信号饱和和漂移避免机制。19.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：代表亚利桑那州立大学的亚利桑那校董会，
类型：发明
国别省市：