铁皮石斛素类似物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种铁皮石斛素类似物及其药学上可接受的盐、水合物，该类似物具有抗肿瘤活性，尤其是显著抑制结肠癌SW480细胞的生长，是潜在治疗结肠癌的新化学实体。本发明专利技术还公开了一种简单高效的制备铁皮石斛类似物的制备方法，以及在制备抗癌、抗肿瘤、治疗结直肠癌药物组合物中的用途，对于抗癌或抗结肠癌药物的研究与开发具有重要意义。物的研究与开发具有重要意义。物的研究与开发具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
铁皮石斛素类似物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体的说，涉及铁皮石斛素类似物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]结肠癌是一种常见的胃肠道恶性肿瘤，是导致癌症相关死亡的第4大原因。近几十年来，尽管在诊断和治疗方面取得了很大进展，但其发病率、死亡率和致残率都没有明显改善，给社会和家庭造成极大的负担。早期结肠癌可以通过手术治愈，而已经发生肝脏或其他部位转移的结肠癌通常难以治愈，五年生存率低。化疗是治疗中晚期结肠癌的主要手段，DDP和5-FU是常见的药物，但毒副作用较大，严重影响患者的生活质量。正因为结肠癌的发病率高，预后不良等特点，结肠癌成为世界范围内主要的公共卫生问题和临床挑战。据报道，许多信号传导途径和分子与结肠癌的发生和发展有关。然而，结肠癌致癌作用的分子机制在很大程度上仍然未知。临床上可用的抗癌药品表现出了疗效限制性，同时伴有一定程度的毒副作用，并且价格也十分昂贵，因此急切需要研究人员开发出新的抗肿瘤化合物。
[0003]石斛是兰科的一种多年生附生草本植物，有1500多个种，主要生长在亚洲热带、亚热带和东澳大利亚地区。在中国，已有研究报道的石斛属植物有80多种，主要分布在秦岭以南地区。作为一种观赏药用植物，近年来越来越受到人们的重视。铁皮石斛是世界上最有价值的草本植物之一，在中国和许多南亚国家被用作草药已有几个世纪的历史。在医学实践中，它被用来滋阴、提高体液的产生，以及提供有益的作用，如润肺，调节身体的免疫功能等。石斛的药用成分十分复杂，不仅含有多糖和生物碱，还含有黄酮类化合物、多种氨基酸和微量矿物元素。铁皮石斛素是一种来源于兰科石斛属石斛药材的天然联苄类化合物，前人研究其具有抗炎作用，但生物利用率低，且原料来源昂贵。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种全合成铁皮石斛素类似物，基于其具有更强抗肿瘤作用，进而提供具有药用价值的铁皮石斛素类似物。铁皮石斛素类似物结构如式Ⅰ所示：式
ꢀⅠ
本专利技术还提供了具有抗癌活性的铁皮石斛素类似物及其药学上可接受的盐、水合物。上述药学上可接受的盐又称药用盐，是指铁皮石斛素类似物与有机酸形成的盐；其中有机酸包括酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、澡酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡萄糖酸、环戊烷丙酸、十一烷基磺酸、十二烷
基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫代氰酸、对甲苯磺酸盐中的一种或多种。
[0005]本专利技术的另一目的在于提供上述铁皮石斛素类似物的制备方法，包括如下步骤：1）3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛在氯甲基醚保护后与Triethyl phosphonoacetate在氢化钠条件下得到化合物E-configured α,β-unsaturated ester，在diisobutyl aluminium hydride还原后得到肉桂醇物质4；2）肉桂醇类物质4与3,4-二羟基苯甲醛在氧化银条件下得到cyclo-adduct 2，再与磷酸盐发生Witting 反应得到保护的E/Z diastereomeric产物；3）还原脱去保护基后得到最终产物，即铁皮石斛素类似物的结构Compound 1。
[0006]上述铁皮石斛素类似物或其药学上可接受的盐、水合物在制备抗癌药物组合物或抗癌制剂中的应用。癌症包括原发实体瘤、耐药肿瘤、转移性肿瘤、恶性组织或细胞中的任意一种或多种。进一步，癌症包括肺癌、肝癌、乳腺癌、鼻咽癌、口腔表皮样癌、梭形细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、转移性结肠直肠癌、转移性乳腺癌、转移性HER2阴性乳腺癌、脑癌、脑胶质细胞瘤、脑胶质细胞瘤、胶质瘤、性形细胞瘤、神经管细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、肾癌、膀胱癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、头颈部癌、黑色素瘤、骨髓瘤、肉瘤、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、间皮癌、胆管癌、平滑肌癌、脂肪肉癌、纤维肉癌、神经内分泌癌或唾液腺癌中的任意一种或多种。
[0007]上述铁皮石斛素类似物或其药学上可接受的盐、水合物在制备抗肿瘤药物组合物或抗肿瘤制剂中的应用。
[0008]进一步的，抗癌药物或抗癌制剂包括作为活性成分的铁皮石斛素类似物或其药学上可接受的盐、水合物，与药剂学上可接受的辅料。
[0009]进一步的，抗癌制剂的剂形包括；注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、溶胶剂、冻干粉针剂、胶浆剂、气雾剂、微囊、微球、纳米制剂、缓释剂或控释制剂中的一种或多种；所述纳米制剂包括：脂质体、纳米囊、纳米球、脂质纳米粒或胶束中的任意一种或多种，优选为脂质体或胶束中的任意一种或多种。
[0010]上述铁皮石斛素类似物或其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗结肠癌药物组合物中的应用。
[0011]除非另有说明，上述药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
[0012]除非另有说明，上述药物组合物优选含有重量比为0.1%~99.5%的活性成分，最优选含有重量比为0.5%~95%的活性成分。
[0013]除非另有说明，铁皮石斛素类似物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01~10mg/kg体重，优选0.1~5mg/kg体重。可以一次或多次施用。
[0014]本专利技术的有益效果：本专利技术通过简单高效制备方法合成了一种铁皮石斛素S类似物或其在药学上可接受的盐、水合物，首次研究了石斛素联苄类衍生物的抗肿瘤活性，尤其是显著抑制结肠癌SW480细胞的生长，是潜在治疗结肠癌的新化学实体，对于抗结肠癌药物的研究与开发具有重要
意义。
附图说明
[0015]图1为本专利技术的铁皮石斛素类似物的化学结构；图2为本专利技术的铁皮石斛素类似物Compound 1合成的逆合成分析；图3为本专利技术的铁皮石斛素类似物Compound 1的合成路线；图4为本专利技术的铁皮石斛素类似物Compound 1对不同细胞株的抑制作用；图5为本专利技术的铁皮石斛素类似物Compound 1对结肠癌细胞SW480细胞克隆形成的影响；图6为本专利技术的铁皮石斛素类似物Compound 1对SW480细胞凋亡的检测；图7为本专利技术的铁皮石斛素类似物Compound 1对SW480细胞凋亡蛋白的检测。
具体实施方式
[0016]为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本专利技术的优选实施例进行详细的说明，以方便技术人员理解。
[0017]实施例1：铁皮石斛素类似物Compound 1的合成铁皮石斛素类似物Compound 1的合成如图3所示。
[0018]化合物7的合成：置换好氮气的250 mL圆底烧瓶中加入3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛（9.1 g, 50 mmol），N,N-Diis本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有抗癌活性的铁皮石斛素类似物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述的铁皮石斛素类似物结构如式Ⅰ所示：式
ꢀⅠ
。2.根据权利要求1所述的具有抗癌活性的铁皮石斛素类似物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述的药学上可接受的盐又称药用盐，是指与有机酸形成的盐，其中有机酸包括酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、澡酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡萄糖酸、环戊烷丙酸、十一烷基磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫代氰酸、对甲苯磺酸盐中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的具有抗癌活性的铁皮石斛素类似物或其药学上可接受的盐、水合物的制备方法，其特征在于：铁皮石斛素类似物的制备包括如下步骤：1）3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛在氯甲基醚保护后与Triethyl phosphonoacetate在氢化钠条件下得到化合物E-configured α,β-unsaturated ester，在diisobutyl aluminium hydride还原后得到肉桂醇物质4；2）肉桂醇类物质4与3,4-二羟基苯甲醛在氧化银条件下得到cyclo-adduct 2，再与磷酸盐发生Witting 反应得到保护的E/Z diastereomeric产物；3）还原脱去保护基后得到最终产物，即铁皮石斛素类似物的结构Compound 1。4.根据权利要求1或2所述的具有抗癌活性的铁皮石斛素类似物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：癌症包括原发实体瘤、耐药肿...

【专利技术属性】
技术研发人员：字成庭，盛军，王宣军，燕静云，杨豪男，张帮磊，胡月，杨宁，张宁，吴以龙，
申请(专利权)人：云南农业大学，
类型：发明
国别省市：