含酶聚合物、包含该含酶聚合物的传感器、监测器和监测方法技术

本发明专利技术涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含酶聚合物、包含该含酶聚合物的传感器、监测器和监测方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年4月10日提交的新加坡申请号10201802969S的优先权，其公开内容通过引用并入本文。


[0003]本公开总体上涉及一种含酶聚合物、一种用于合成所述含酶聚合物的方法、一种包含所述含酶聚合物的传感器、一种包含所述含酶聚合物的装置、一种监测器以及一种使用电化学代谢物检测器进行血管化移植的术后监测的方法，这些方法可以以自动连续的方式进行。

技术介绍

[0004]在创伤事故或癌组织切除后，外科医生通常使用血管化皮肤和肌肉移植物(也称为皮瓣)对患者的身体进行重建。这些皮瓣通常通过一条或多条静脉和一条动脉从患者自身身体的一部分转移到先前切除的组织部位。然后在显微镜下重新连接血管。在头部和颈部区域，可使用诸如股前外侧皮瓣(ALT)等皮瓣来进行咽部和食管缺损的重建。这些皮瓣通常被“埋藏”在腔内深处，并且临床上不易监测。
[0005]外科医生主要关注的术后并发症之一是皮瓣坏死/衰竭，通常是血管血栓形成的结果。大部分皮瓣衰竭是由于静脉血栓形成所致，而动脉血栓形成所致则较少见。由于皮瓣的部分或全部丢失需要延长住院时间进行再次手术以更换衰竭的皮瓣，以及衰竭的皮瓣本身的并发症，外科医生认为皮瓣衰竭的后果是破坏性的。皮瓣手术通常与其他手术(例如癌组织切除)结合使用，是一个漫长的手术，通常需要8-12小时。另外，这种皮瓣手术很昂贵(通常在数万之间)，并且如果皮瓣衰竭，则这种费用可能翻倍。由于初次皮瓣手术的时间和成本的高投入以及与皮瓣衰竭相关的发病率，外科医生通常在游离皮瓣手术后将患者留在医院至少7天以便监测皮瓣。一旦怀疑血管受损，就立即进行再探查和救治。但是，检测皮瓣衰竭所需的时间越长，救治率越低。
[0006]护士和医生承担每小时监测皮瓣最少24-48小时的劳动密集型任务。通过观察临床体征例如颜色、温度、肿胀、对针刺的出血反应和多普勒信号来人工监测皮瓣灌注。只能通过表面皮瓣观察临床体征，其中只有部分皮瓣可见。当皮瓣被埋藏并且没有一个可见时，问题加剧。头部和颈部的重建通常涉及埋藏的皮瓣，该皮瓣用于重建部分食管或咽部。目前尚没有一种被广泛接受的监测埋藏的皮瓣的方法。
[0007]一项2007年研究表明，目前的监测方法有：皮瓣颜色变化(79.4％的外科医生使用)、多普勒信号(79.4％)、针刺和出血率(67.6％)、毛细血管再充盈(61.8％)、皮肤表面温度(11.8％)和植入式多普勒(8.8％)。然而，除了自身也存在挑战和问题的多普勒信号和植入式多普勒外，每种监测方法仍然具有严重的缺点，例如，它们的使用受到限制，从而阻止了其被广泛采用。
[0008]在皮瓣手术后，当前的护理金标准涉及护理人员或初级临床医生人工监测皮瓣是
否出现皮瓣衰竭的临床体征，例如颜色、温度、肿胀、毛细血管再充盈和/或点刺试验的血流变化。在开始的48小时内(每小时或更频繁地)对皮瓣进行集中监测，然后每4小时监测一次，持续5-7天。这是因为大多数衰竭发生在手术后的最初2-3天。护理人员或临床医生可能必须例行前往查看患者的部位并评估皮瓣的状况。
[0009]如果是动脉阻塞，则皮瓣呈苍白色，无毛细血管再充盈。皮瓣被刺破后，几乎没有血流出来。如果是静脉阻塞，则皮瓣会充血并看起来呈蓝色，观察到毛细血管再充盈过快。刺破皮瓣后，暗色血液迅速流出。
[0010]临床观察非常耗时，通常依赖劳动力，并且有潜在的延迟对皮瓣衰竭的反应的风险。某些参数(例如颜色变化)易于解释，并且在肤色较深的人中可能被掩盖。血管血栓形成后，温度变化缓慢发生，并且即使当血管血栓形成时，皮瓣也可能被下面的组织欺骗性地保持温暖。依靠视觉评估的人工监测方法可能会导致“人为错误”和不一致的分析。这个过程是相当主观的。如果具有不同的感知能力水平以及劳损和疲劳水平的不同医护人员在很长的一段时间内通过视觉评估进行人工监控，则视觉评估不一致的问题可能会变得更加复杂。
[0011]现有金标准人工监测方法的问题包括依赖于临床体征，该临床体征易于解释并且仅在血管血栓形成后数小时可观察到，使得难以在8小时窗口内挽救皮瓣，此时皮瓣仍可存活。另一个问题是，尽管患者护理负担已经很高并且在不断增加，但仍需要训练有素的临床人员每小时进行此类人工监测长达48小时，并且在术后每隔几个小时监测持续多达5天。人工监测的过程增加了“工作人员的工时”方面的医疗保健成本，既费力又依赖工作流程，并且通常对已经繁忙的医院系统造成压力。
[0012]由于循环受损，5％-25％的皮瓣可能需要再探查，并且如果必要，通过手术接近怀疑受损的皮瓣，进行即时干预。尽管如此，皮瓣抢救成功率各不相同。在一项针对1310例皮瓣49例受损的研究中，抢救率为44.9％。另一项研究发现，抢救率为33％-57％。显然还有改进的空间。
[0013]在美国，一项为期5年的研究指出，在所调查的95名外科医生中，除临床评估外，还有90％依赖辅助监测装置。两种最常见的监测方法分别是激光多普勒(28％)和常规多普勒(29％)。这些方法提供了可补充每小时人工观察的流量信息，但无法代替或消除目前的人工观察过程。
[0014]一段时间以来，植入式多普勒探头一直是监测埋藏皮瓣的唯一可行方法。这些植入式探头在吻合部位缝合在血管周围，在吻合部位连接供应皮瓣的血管，并且随后通过强行拉出探头将其移除。然而，对20例埋藏皮瓣的研究发现，尽管灵敏度为100％，但植入式多普勒探头的假阳性率高达88％。另一项使用植入式多普勒探头和96个埋藏和未埋藏皮瓣的研究发现，假阳性率高达31％，从而导致不必要的再探查。不必要的再探查不仅给患者也给医生增加了负担。这种情况是不希望的，也是无效的。
[0015]植入式多普勒探头发出的任何警报都会立即触发手术团队的响应，这将导致再次进行手术干预。较高的假阳性率意味着进行了大量不必要的手术再探查，从而导致患者不必要的额外费用、创伤和住院时间。由于与植入式多普勒相关的特异性差，外科医生对其可靠性表示怀疑。因此，植入式多普勒探头在临床实践中不是非常有用的工具。此外，在将探头放置在诸如血管连接处的吻合部位这样的敏感区域之后，需要将探头拔出，这存在着由
于去除力而可能损坏吻合或可能导致血管血栓形成的风险。这会加剧可能已经很复杂的临床情况。由于非常关注植入多普勒探头的安全性，外科医生非常不愿意使用它。
[0016]外科医生指出，对于常规手持式多普勒探头，很难找到合适的目标血管进行监测。附近其他主要血管的存在可能导致错误阅读。在先前提到的研究中，尽管已经坏死，但是用手持多普勒探头监测的一个皮瓣具有多普勒信号。此类事件增加了在每次监测期间需要受过训练的人在床边操作多普勒探头的麻烦，从而降低了临床医生对多普勒探头的置信度，并且经常导致多普勒探头最多是人工监测表面皮瓣的辅助。因此，多普勒探头被视为在没有实际可用的有用替代方案时评估和监测埋藏皮瓣的不得已的方法。
[0017]微血管皮瓣抢救的成功与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种含酶聚合物，其包括：式Ia的第一重复单元：式Ib的第二重复单元：和式Ic的第三重复单元：或其共轭盐，其中A、B和D各自独立地为2-氨基单糖；E为包含n-末端胺和任选的一个或多个赖氨酸残基的酶，其中R2共价键合到所述n-末端胺或所述一个或多个赖氨酸残基的胺侧链上；金属为在生理条件下具有低于过氧化氢的氧化还原电位的金属络合物；R1为-N*(R)(C＝O)-、-N*(R)(C＝O)N(R)-、-N*(R)(CR2)
n-、-N*(R)(CR2)
n
(C＝O)-、-N*(R)(C＝O)(CR2)
n-、-N*(R)(C＝O)(CR2)
n
(C＝O)-、-N*(R)(CR2)
n
O(CR2)
m-、-N*(R)(CR2)
n
S(CR2)
m-、-N*(R)(CR2)
n
O-、-N*(R)(CR2)
n
(C＝O)O-、-N*(R)(C＝O)(CR2)
n
O-、-N*(R)(C＝O)(CR2)
n
(C＝O)O-、-N*(R)(CR2)
n
O(CR2)
m
O-、-N*(R)(CR2)
n
S(CR2)
m
O-、-N*＝CH(CR2)
n-、-N*＝CH(CR2)
n
(C＝O)-、-N*＝CH(CR2)
n
O(CR2)
m-、-N*＝CH(CR2)
n
S(CR2)
m-、-N*＝CH(CR2)
n
O-、-N*＝CH(CR2)
n
(C＝O)O-、-N*＝CH(CR2)
n
O(CR2)
m
O-或-N*＝CH(CR2)
n
S(CR2)
m
O-，其中N*代表2-氨基单糖2位上的氮；R2为-N*(R)(CR2)
n
N**(R)-、-N*(R)(CR2)
n
(C＝O)N**(R)-、-N*(R)(C＝O)(CR2)
n-、-N*(R)(C＝O)(CR2)
n
(C＝O)N**(R)-、-N*(R)(CR2)
n
O(CR2)
m
N**(R)-、-N*(R)(CR2)
n
S(CR2)
m
N**(R)-、-N*＝CH(CR2)
n
N**(H)-、-N*＝CH(CR2)
n
(C＝O)N**(R)-、-N*＝CH(CR2)
n
O(CR2)
m
N**(R)-、-N*＝CH(CR2)
n
S(CR2)
m
N**(R)-、
–
N*(R)(CR2)
n
CH＝N**-、-N*(R)(C＝O)(CR2)
n
CH＝N**-、-N*(R)(CR2)
n
O(CR2)
m
CH＝N**-、-N*(R)(CR2)
n
S(CR2)
m
CH＝N**-、-N*＝CH(CR2)
n
CH＝N**-、-N*＝CH(CR2)
n
O(CR2)
m
CH＝N**-或-N*＝CH(CR2)
n
S(CR2)
m
CH＝N**-，其中N*代表2-氨基单糖2位上的氮，且N**代表所述酶的所述n-末端胺或所述一个或多个赖氨酸残基的所述胺
侧链的氮；或者R2由以下部分表示：R3为-N*(R)(CR2)
n
Y、-N*(R)(CR2)
n
(C＝O)Y、-N*(R)(C＝O)(CR2)
n
Y、-N*(R)(C＝O)(CR2)
n
(C＝O)Y、-N*(R)(CR2)
n
O(CH2)
m
Y、-N*(R)(CR2)
n
S(CR2)
m
Y、-N*＝CH(CR2)
n
Y、-N*＝CH(CR2)
n
(C＝O)Y、-N*＝CH(CR2)
n
O(CR2)
m
Y、-N*＝CH(CR2)
n
S(CR2)
m
Y、-N*(R)(CR2)
n
CH＝Y、-N*(R)(C＝O)(CR2)
n
CH＝Y、-N*(R)(CR2)
n
O(CH2)
m
CH＝Y、-N*(R)(CR2)
n
S(CR2)
m
CH＝Y、-N*＝CH(CR2)
n
CH＝Y、-N*＝CH(CR2)
n
O(CR2)
m
CH＝Y或-N*＝CH(CR2)
n
S(CR2)
m
CH＝Y，其中N*代表2-氨基单糖2位上的氮；或者R3由以下部分表示：R在每次出现时独立地为氢、低级烷基或羟基；m在每次出现时独立地为选自1-20的整数；n在每次出现时独立地为选自1-20的整数；w在每次出现时独立地为选自1-20的整数；以及Y为包含至少一种金属络合物的聚烷基胺，其中所述聚烷基胺任选地交联所述第三重复单元中的至少两个。2.根据权利要求1所述的含酶聚合物，其中所述金属络合物为任选取代的二茂铁基。3.根据权利要求1所述的含酶聚合物，其中所述含酶聚合物中的所述第一重复单元与所述第三重复单元的摩尔比为1:2至2:1。4.根据权利要求1所述的含酶聚合物，其中所述2-氨基单糖选自葡萄糖胺、甘露糖胺和半乳糖胺。5.根据权利要求2所述的含酶聚合物，其中所述第一重复单元具有式IIIa：所述第二重复单元具有式IIIb：所述第二重复单元具有式IIIb：以及所述第三重复单元具有式IIIc：
其中R1为-(C＝O)-、-(C＝O)(CH2)
n-、-(C＝O)(CH2)
n
(C＝O)-、-(CH2)
n
(C＝O)O-或-(C＝O)(CH2)
n
O-；R2为-(CH2)
n-；R3为-(CH2)
n-；以及Y为支化聚乙烯亚胺，其包括至少一个共价键合至具有以下结构的部分的伯胺或仲胺：6.根据权利要求5所述的含酶聚合物，其中R1为-(C＝O)-；R2为-(CH2)
3-；以及R3为-(CH2)
3-。7.根据权利要求5所述的含酶聚合物，还包括式IIId的第四重复单元：8.根据权利要求5所述的含酶聚合物，其中所述酶选自葡萄糖氧化酶、乳酸氧化酶、黄嘌呤氧化酶、胆固醇氧化酶、苹果酸氧化酶、半乳糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸脱氢酶、黄嘌呤脱氢酶、醇氧化酶、胆碱氧化酶、黄嘌呤氧化酶、谷氨酸氧化酶和胺氧化酶。9.一种氧化还原聚合物，其包括式IIa的第一重复单元：和式IIb的第二重复单元：或其共轭盐，其中
A和B各自独立地为2-氨基单糖；金属为在生理条件下具有低于过氧化氢的氧化还原电位的金属络合物；R1为-N*(R)(C＝O)-、-N*(R)(C＝O)N(R)-、-N*(R)(CR2)
n-、-N*(R)(CR2)
n
(C＝O)-、-N*(R)(C＝O)(CR2)
n-、-N*(R)(C＝O)(CR2)
n
(C＝O)-、-N*(R)(CR2)
n
O(CR2)
m-、-N*(R)(CR2)
n
S(CR2)
m-、-N*(R)(CR2)
n
O-、-N*(R)(CR2)
n
(C＝O)O-、-N*(R)(C＝O)(CR2)
n
O-、-N*(R)(C＝O)(CR2)
n
(C＝O)O-、-N*(R)(CR2)
n
O(CR2)
m
O-、-N*(R)(CR2)
n
S(CR2)
m
O-、-N*＝CH(CR2)
n-、-N*＝CH(CR2)
n
(C＝O)-、-N*＝CH(CR2)
n
O(CR2)
m-、-N*＝CH(CR2)
n
S(CR2)
m-、-N*＝CH(CR2)
n
O-、-N*＝CH(CR2)
n
(C＝O)O-、-N*＝CH(CR2)
n
O(CR2)
m
O-或-N*＝CH(CR2)
n
S(CR2)
m
O-，其中N*代表2-氨基单糖2位上的氮；R在每次出现时独立地为氢或低级烷基；m在每次出现时独立地为选自1-20的整数；以及n在每次出现时独立地为选自1-20的整数。10.根据权利要求9所述的氧化还原聚合物，其中所述第一重复单元具有式IVa：以及所述第二重复单元具有式IVb：其中R1为-(C＝O)-、-(C＝O)(CH2)
n-、-(C＝O)(CH2)
n
(C＝O)-、-(CH2)
n
(C＝O)O-或-(C＝O)(CH2)
n
O-。11.根据权利要求10所述的氧化还原聚合物，其中R1为-(C＝O)-。12.一种传感器，包括：衬底；所述衬底上的第一传感器电极；所述第一传感器电极上的第一感测层，所述第一感测层包括第一含酶聚合物，所述含酶聚合物为根据权利要求1-8中任一项所定义的含酶聚合物；和所述衬底上的参比电极。13.根据权利要求12所述的传感器，还包括：所述衬底上的第二传感器电极；和
所述第二传感器电极上的第二感测层，所述第二感测层包括第二含酶聚合物，所述含酶聚合物为根据权利要求1-8中任一项所定义的含酶聚合物。14.根据权利要求12或13所述的传感器，其中所述第一感测层或所述第二感测层的厚度为约0.010mm-约0.300mm。15.根据权利要求12-14中任一项所述的传感器，还包括：细长主体部分，其具有在中心延伸穿过所述细长主体部分的主体轴线；和尖端部分，其具有在中心延伸穿过所述尖端部分的尖端轴线，所述尖端部分包括所述衬底，其中所述尖端部分邻近所述细长主体部分并以所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈仰才，崔浩钢，朱赞赞，张伟才，陆伟玲，伍信谦，甘露，柳翔龙，
申请(专利权)人：新加坡保健服务集团有限公司，
类型：发明
国别省市：