用于治疗神经退行性疾病的药物组合物的连续施用制造技术

一种通过使用用于肠内施用的药物组合物治疗患者的方法，所述药物组合物包含(i)多巴胺补剂、(ii)多巴胺脱羧酶抑制剂(DDI)和(iii)COMT抑制剂，其中所述组合物是连续施用的。其中所述组合物是连续施用的。其中所述组合物是连续施用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经退行性疾病的药物组合物的连续施用

技术介绍

[0001]当神经元不正常地再产生或更新自身时，受损神经元不能更新，则神经退行性疾病产生。神经元细胞的进行性变性和/或死亡经常导致运动(例如，共济失调)或心理功能(例如，痴呆)的问题。当前认为许多神经退行性疾病是不可治愈的。神经退行性疾病的实例包括帕金森氏病(“PD”)、阿尔茨海默氏病(“AD”)和亨廷顿氏病(“HD”)。
[0002]帕金森氏病的特征在于多巴胺能通路的进行性变性，导致大脑中神经递质多巴胺的浓度降低，其自身在患者中表现为运动缓慢(例如，运动迟缓)、僵硬、震颤和平衡性差的症状。
[0003]在生物化学上，多巴胺(3,4-二羟基苯乙胺)通过多巴胺前体的代谢形成。例如，多巴胺通过在大脑中和在外周循环中通过酶芳族L-氨基酸脱羧酶(还被称为DOPA脱羧酶(DDC))对前体左旋多巴(L-dopa；L-3,4-二羟苯丙氨酸)脱羧来形成。左旋多巴进而通过酶酪氨酸羟化酶(TH)由氨基酸L-酪氨酸产生。
[0004]多巴胺主要通过两种代谢途径代谢为高香草酸(HVA)，即(i)通过酶单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)经由3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)代谢，以及(ii)通过酶儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)和单胺氧化酶(MAO)经由3-甲氧基酪胺代谢。
[0005]PD的最常见治疗目的在于恢复大脑中的多巴胺浓度。施用多巴胺是无效的，因为它不跨血脑屏障。然而，因为前体左旋多巴跨血脑屏障，并且在大脑中转化为多巴胺，所以施用左旋多巴很久以来一直是并且仍然是PD治疗的首选药物。
[0006]已经充分确定，左旋多巴血浆浓度的波动对应于PD症状的波动。治疗窗口在个体患者中有所不同，并且所有的患者都具有个体药代动力学(PK)曲线。患有帕金森并的患者的大群体显示所谓的
‘
剂末效应
’
。这些患者需要正常的早晨剂量，接着在下午左旋多巴血浆浓度增加。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种施用用于治疗某些多巴胺相关疾病、病症和病状、包括某些神经退行性疾病(例如帕金森氏病(PD))的活性物质或药物组合物和/或施用可用于这种治疗的药剂的方法或策略。所述施用通过施用作为一天一次剂量的第一剂量，接着连续施用第二剂量来进行。
[0008]本专利技术降低了患者的总每日剂量，并且有利于患者中多巴胺补剂的逐渐增加。后者已经显示对于患有PD的患者是重要的，因为许多患者在白天或在晚上稍晚时需要更高剂量。另外，第一剂量应当较高，为总每日剂量的20％-35％。通过使用高第一剂量，本专利技术人已经显示多巴胺补剂的生物利用度可以保持在足够高的水平下，即使当所述连续剂量显著减少时也是如此。
[0009]在第一方面，本专利技术涉及一种用作药品的药物组合物，其包含多巴胺补剂、多巴胺脱羧酶抑制剂(DDI)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其中所述多巴胺补剂的总每日剂量通过以下施用：
[0010]a.施用所述药物组合物的第一剂量，其中所述第一剂量是所述多巴胺补剂的总每日剂量的20％-35％；以及
[0011]b.连续施用所述药物组合物的第二剂量，其中所述第二剂量补充至所述多巴胺补剂的总每日剂量。
[0012]在第二方面，本专利技术涉及一种包括第一容器和至少一个额外容器的试剂盒，其中所述第一容器和所述至少一个额外容器分别包含根据权利要求1至22中任一项所述的用作药品的药物组合物的第一剂量和第二剂量，其中：
[0013]a.所述第一剂量包含所述多巴胺补剂的总每日剂量的20％-35％；并且
[0014]b.所述第二剂量补充至所述多巴胺补剂的总每日剂量；
[0015]并且其中至少所述第二剂量是液体药物组合物、悬浮液或凝胶。
[0016]在第三方面，本专利技术涉及一种通过药物组合物向有需要的患者施用多巴胺补剂的总每日剂量的方法，所述药物组合物包含所述多巴胺补剂、多巴胺脱羧酶抑制剂(DDI)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、以及任选地合适的佐剂；其中所述方法包括：
[0017]a.施用所述药物组合物的第一剂量，其中所述第一剂量占所述多巴胺补剂的总每日剂量的20％-35％；以及
[0018]b.连续施用所述药物组合物的第二剂量，其中所述第二剂量补充至所述多巴胺补剂的总每日剂量。
[0019]除非另外说明，否则本文所述的所有实施方式适用于所有方面。
[0020]在一些实施方式中，本公开涵盖以下见解，即向受试者施用包含(i)多巴胺补剂、(ii)多巴胺脱羧酶抑制剂(DDI)和(iii)COMT抑制剂中的每一种的药剂的组合，特别是当所述药剂中的一种或多种通过肠内施用、皮下、真皮或静脉内或药物凝胶、溶液或悬浮液递送时，提供某些意料之外的优点和/或解决与用于治疗神经退行性疾病(例如PD)的先前策略相关联的一个或多个问题。
[0021]在许多实施方式中，肠内施用通常是经由外部接入点进行的十二指肠和/或空肠施用。
[0022]在一些实施方式中，本专利技术提供了一种用于肠内施用的药物凝胶组合物，其包含至少约10mg/ml的左旋多巴和至少约1mg/ml或2.5mg/ml的多巴胺脱羧酶抑制剂，其中所述组合物还包含至少约5mg/ml或10mg/ml的COMT抑制剂。
[0023]在一些具体实施方式中，本专利技术提供了一种用于静脉内或皮下施用的药物液体组合物，其包含至少约10mg/ml的左旋多巴和至少约1mg/ml或2.5mg/ml的多巴胺脱羧酶抑制剂，其中所述凝胶组合物还包含至少约10mg/ml的COMT抑制剂。
[0024]在某些组合物和/或方法中，可以提供和/或利用呈其药学上可接受的形式和/或呈其水合物或溶剂化物形式的一种或多种活性化合物(例如左旋多巴和/或一种或多种DDI[例如卡比多巴]和/或一种或多种COMT抑制剂[例如恩他卡朋])。在一些具体实施方式中，某些组合物和/或方法可以利用一种或多种可以呈固体形式提供和/或利用的活性化合物；在一些此类实施方式中，所述固体形式可以是或包括结晶形式；在一些此类实施方式中，所述固体形式可以是或包括无定形形式。在一些实施方式中，固体形式包括无定形形式或单一特定结晶形式或者由其组成。
[0025]在一些实施方式中，根据本专利技术的组合物包含至多200mg/ml的左旋多巴、至多
50mg/ml的多巴胺脱羧酶抑制剂和至多200mg/ml的COMT抑制剂。
[0026]多巴胺脱羧酶抑制剂的实例包括卡比多巴、苄丝肼、α-二氟甲基多巴[(2S)-2-氨基-2-[3,4-二羟基苯基)-甲基]-3,3-二氟丙酸]和α-甲基多巴[(S)-2-氨基-3-[3,4-二羟基苯基)-2-甲基-丙酸]。
[0027]在一些实施方式中，多巴胺脱羧酶抑制剂是卡比多巴、苄丝肼或其任何组合。
[0028]在一些实施方式中，多巴胺脱羧酶抑制剂是卡比多巴。
[0029]在一些实施方式中，COMT抑制剂选自由以下组成的组：恩他卡朋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用作药品的药物组合物，其包含多巴胺补剂、多巴胺脱羧酶抑制剂(DDI)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其中所述多巴胺补剂的总每日剂量通过以下施用：a.施用第一剂量的所述药物组合物，其中所述第一剂量是所述多巴胺补剂的所述总每日剂量的20％-35％；以及b.连续施用第二剂量的所述药物组合物，其中所述第二剂量补充至所述多巴胺补剂的所述总每日剂量。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述方法包括：a.施用第一剂量的所述药物组合物，其中所述第一剂量是所述多巴胺补剂的所述总每日剂量的20％-35％；b.连续施用第二剂量的所述药物组合物，其中所述第二剂量补充至所述多巴胺补剂的所述总每日剂量；其中首先在预定时间内连续施用所述第二剂量的第一部分，之后连续施用所述第二剂量的第二部分，其中所述第一部分和所述第二部分的总和合计达所述第二剂量，并且其中对于所述第二部分，每个时间单位施用较低量的所述多巴胺补剂。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述多巴胺补剂是左旋多巴或其药学上可接受的盐或衍生物。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述多巴胺脱羧酶抑制剂选自由卡比多巴、苄丝肼及其组合组成的组。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述多巴胺脱羧酶抑制剂是卡比多巴。6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述COMT抑制剂选自由恩他卡朋、托卡朋、奥皮卡朋及其组合组成的组。7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述COMT抑制剂是恩他卡朋。8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物还包含抑制卡比多巴降解为肼的物质。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述物质包含恩他卡朋。10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述多巴胺补剂、所述多巴胺脱羧酶抑制剂(DDI)和所述儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、以及任选地合适的佐剂包含在单一药物组合物中。11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含第一部分、第二部分和第三部分，其中所述第一部分包含所述多巴胺补剂，所述第二部分包含所述多巴胺脱羧酶抑制剂(DDI)，并且所述第三部分包含所述儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，并且其中每个部分能够任选地含有合适的佐剂；或者其中所述药物组合物包含含有所述多巴胺补剂和所述多巴胺脱羧酶抑制剂(DDI)的第一部分和含有所述COMT抑制剂的第二部分，并且其中每个部分任选地含有合适的佐剂。12.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中单独施用所述第一剂量的所述多巴胺补剂、所述多巴胺脱羧酶抑制剂(DDI)和所述儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂；或者其中同时施用所述多巴胺补剂和所述多巴胺脱羧酶抑制剂(DDI)，并且其中与所述多巴胺补剂和所述多巴胺脱羧酶抑制剂(DDI)基本...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：劳波索尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：