用于癌症治疗的使用异丁司特和第二药剂的方法和剂量方案技术

通过施用异丁司特（3‑异丁酰基‑2‑异丙基吡唑并[1,5‑a]吡啶）或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂来治疗胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤及其相关症状的方法和给药方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症治疗的使用异丁司特和第二药剂的方法和剂量方案相关申请的交叉引用本申请要求2018年2月12日提交的美国临时申请62/629,579号的优先权日的权益，其内容通过引用整体并入本文。背景小分子异丁司特（ibudilast）（3-异丁酰基-2-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶）是巨噬细胞抑制因子（MIF）的抑制剂（Choetal.,PNAS-USA2010June107:11313-8），是环状核苷酸磷酸二酯酶（PDE）3A、4、10A1和11A1的选择性抑制剂（Gibsonetal.,Eur.J.Pharmacol.538:39-42,2006），并且具有toll样受体4（TLR4）拮抗活性（Yangetal.,CellDeathandDisease(2016)7,e2234;doi:l0.l038/cddis.20l6.l40）。异丁司特在CNS中广泛分布（Sanftneretal.,Xenobiotica200939:964-977），并且在临床相关血浆或CNS浓度下，异丁司特选择性抑制巨噬细胞移动抑制因子（MIF），其次是PDE3、4、10和11。异丁司特还作为白三烯D4拮抗剂、抗炎药、PAF拮抗剂和血管舒张剂（ThompsonCurrentDrugReports）。据认为，异丁司特可能通过抑制神经胶质细胞的活化在哺乳动物的中枢神经系统中发挥神经保护作用（Mizunoetal.,Neuropharmacology46:404-411,2004）。在日本异丁司特已广泛用于缓解与缺血性中风或支气管哮喘有关的症状。在最近的临床试验中，已经探索了其在多发性硬化症（MS）（中枢神经系统炎症性疾病）的治疗中的用途（News.Medical.Net；PharmaceuticalNews，2005年8月2日）。如在该出版物中所公开的，该临床试验有望治疗“复发-缓解型MS”，但是并未提及进行性多发性硬化症。在美国专利6,395,747号中，异丁司特被公开为用于多发性硬化症的治疗，该多发性硬化症通常被理解为意味着复发缓解型多发性硬化症，而非进行性多发性硬化症。美国专利申请公开号20060160843公开了用于治疗间歇性和短期疼痛的异丁司特，但是，这与进行性神经变性疾病无关。但是，美国专利9,314,452号公开了异丁司特作为肌萎缩性脊髓侧索硬化症（一种进行性神经变性疾病）的治疗方法。类似地，美国专利8,138,201号公开了异丁司特作为原发性进行性多发性硬化症和/或继发性进行性多发性硬化症的治疗方法。概述在另一方面，本文提供了一种治疗被诊断为胶质母细胞瘤或患有复发性胶质母细胞瘤的患者的方法，该方法包含向所述患者施用治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂；其中异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂在持续约20至约40天的任选地重复的给药周期期间被施用；并且其中所述至少一种或多种其他治疗剂仅在每个给药周期的前约3至约7天期间被施用。在一些实施方案中，所述至少一种或多种其他治疗剂是替莫唑胺（temozolomide，TMZ）、卡莫司汀（carmustine）、贝伐单抗（bevacizumab）、甲基苄肼（procarbazine）、羟基脲（hydroxyurea）、伊立替康（irinotecan）、洛莫司汀（lomustine）、尼妥珠单抗（nimotuzumab）、西罗莫司（sirolimus）、mipsagargin、卡博替尼（cabozantinib）、洛莫司汀、onartuzumab、帕土匹龙（patupilone）（埃博霉素B（epothiloneB））、重组溶瘤脊髓灰质炎病毒（PVS-RIPO）、或上述一个或多个的任何组合。在一些实施方案中，所述至少一种或多种其他治疗剂是替莫唑胺（TMZ）。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂被施用至少三个连续的给药周期。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂被施用至少六个连续的给药周期。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂被施用至少十二个连续的给药周期。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂被施用至少二十四个连续的给药周期。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐经口服施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐在给药周期的每一天被施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天0.1mg至720mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天30mg至200mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约60mg或每天约100mg。在一些实施方案中，治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐每天以两个相等的剂量施用于患者。在一些实施方案中，所述至少一种或多种其他治疗剂以0.1mg/（m2·天）至720mg/（m2·天）的剂量被施用。在一些实施方案中，所述至少一种或多种其他治疗剂以50mg/（m2·天）至250mg/（m2·天）的剂量被施用。在一些实施方案中，至少一种或多种其他治疗剂以约100mg/（m2·天）、约150mg/（m2·天）或约200mg/（m2·天）的剂量被施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂被施用至少两个连续的给药周期；并且其中所述至少一种或多种其他治疗剂在第一给药周期期间以约150mg/（m2·天）的剂量被施用，以及在第二给药周期期间以约100mg/（m2·天）、约150mg/（m2·天）或约200mg/（m2·天）的剂量被施用；并且其中在任何随后的给药周期期间，所述至少一种或多种其他治疗剂以与所述第二给药周期相同的剂量被施用。在进一步的实施方案中，TMZ经口服施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂被施用至少两个连续的给药周期，其中异丁司特在前两个给药周期期间以每天约60mg的剂量被施用。在一些实施方案中，胶质母细胞瘤是典型的胶质母细胞瘤（classicalglioblastoma）、原神经胶质母细胞瘤（proneuralglioblastoma）、间质样胶质母细胞瘤（mesenchymalglioblastoma）或神经胶质母细胞瘤（neuralglioblastoma）。在一些实施方案中，胶质母细胞瘤是典型的胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，患者具有表皮生长因子受体（EGFR）基因的额外拷贝或表达异常高水平的EGFR。在一些实施方案中，患者的10号染色体缺乏杂合性。在一些实施方案中，患者显示7号染色体扩增。在一些实施方案中，患者具有选自以下的突变基因：TP53、PDGFRA、IDH1、PTEN和NF1。在一些实施方案中，患者表达NEFL、GABRA1、SYT1或SLC12A5。在一些实施方案中，患者表达甲基化的MGMT。在另一方面，本文提供了一种治疗患有或被诊断为胶质母细胞瘤的患者的方法，该方法包含向该患者施用治疗有效量的异丁司特或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗被诊断为胶质母细胞瘤或患有复发性胶质母细胞瘤的患者的方法，所述方法包含：/n向所述患者施用治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂；其中异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂在持续约20至约40天的任选地重复的给药周期期间被施用；/n并且其中所述至少一种或多种其他治疗剂仅在每个给药周期的前约3至约7天期间被施用。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180212 US 62/629,5791.一种治疗被诊断为胶质母细胞瘤或患有复发性胶质母细胞瘤的患者的方法，所述方法包含：
向所述患者施用治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂；其中异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂在持续约20至约40天的任选地重复的给药周期期间被施用；
并且其中所述至少一种或多种其他治疗剂仅在每个给药周期的前约3至约7天期间被施用。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种或多种其他治疗剂是替莫唑胺（TMZ）、卡莫司汀、贝伐单抗、甲基苄肼、羟基脲、伊立替康、洛莫司汀、尼妥珠单抗、西罗莫司、mipsagargin、卡博替尼、洛莫司汀、onartuzumab、帕土匹龙（埃博霉素B）、重组溶瘤脊髓灰质炎病毒（PVS-RIPO）、或上述一个或多个的任何组合。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种或多种其他治疗剂是替莫唑胺（TMZ）。


4.根据权利要求1所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐和所述至少一种或多种其他治疗剂被施用至少三个连续的给药周期。


5.根据权利要求1所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐和所述至少一种或多种其他治疗剂被施用至少六个连续的给药周期。


6.根据权利要求1所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐和所述至少一种或多种其他治疗剂被施用至少十二个连续的给药周期。


7.根据权利要求1所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐和所述至少一种或多种其他治疗剂被施用至少二十四个连续的给药周期。


8.根据权利要求1所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐经口服施用。


9.根据权利要求1所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐在给药周期的每一天被施用。


10.根据权利要求1所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天0.1mg至720mg。


11.根据权利要求1所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天30mg至200mg。


12.根据权利要求1所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约60mg或每天约100mg。


13.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐每天以两个相等的剂量...

【专利技术属性】
技术研发人员：松田和子，克丽·麦克唐纳，
申请(专利权)人：美迪诺亚公司，
类型：发明
国别省市：美国;US