本发明专利技术涉及核苷酸前药及其药物制剂。本发明专利技术进一步涉及本发明专利技术的前药在治疗线粒体DNA (mtDNA)耗竭综合征(MDS)中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】核苷酸前药
本专利技术一般性涉及嘌呤基与被磷酸或多磷酸酯化的糖基。
技术介绍
线粒体DNA(mtDNA)耗竭综合征(MDS)包括一组遗传病症，其特征在于mtDNA含量严重降低，导致受影响的组织和器官中呼吸链缺陷。MDS的产生是由于mtDNA维持缺陷，这是由在线粒体核苷酸合成、脱氧核苷三磷酸(dNTP)代谢或mtDNA复制中起作用的核基因突变引起的。也存在一些病理生理学未知的MDS。一些示例性MDS为脱氧鸟苷激酶(DGUOK)缺陷、胸苷激酶2(TK2)缺陷、线粒体神经胃肠脑肌病(MNGIE)、线粒体DNA聚合酶(POLG)缺陷(包括Alpers-Huttenlocher综合征、SANDO综合征、MIRAS等)、MPV17相关肝脑和RRM2B相关肌病。在已知的突变中，有超过十种基因与MDS关联(TK2、DGUOK、POLG、MPV17、RRM2B、SUCLA2、SUCLG1、TYMP、C10orf2和SAMHD1)。直接补充核苷、脱氧核苷单磷酸(dNMP)、脱氧核苷二磷酸(dNDP)或dNTP已显示在MDS体外模型中营救mtDNA耗竭并在体内MDS动物模型中增加总体存活的能力。然而，核苷、dNMP、dNDP和dNTP作为MDS在人类中实际治疗的药理学前景低。dNMP、dNDP和dNTP上的带负电荷的磷酸根阻止跨细胞膜的扩散。此外，细胞内和细胞外磷酸酶在到达期望的作用位点之前有效地将dNMP、dNTP和dNTP去磷酸化至碱基核苷。尽管碱基核苷可通过被动和主动转运机制进入细胞，但它本身不能解决MDS的缺陷，假定核苷磷酸化为dNMP是核苷酸合成的速率限制步骤，并且在许多情况下，MDS患者缺陷负责该转化的酶。这样的考虑需要高剂量的核苷、dNMP、dNDP或dNTP以潜在地实现治疗益处。因此，需要新的MDS疗法，特别是能有效地向线粒体提供dNMP、dNDP或dNTP的疗法。
技术实现思路
在第一个实施方案中，本专利技术提供具有式I结构的化合物(I)，及其药学上可接受的盐和前药，其中：R1为芳基或杂芳基；R2和R2'各自独立地为氢、烷基或芳烷基；R3为烷基或芳烷基；R4为氢或烷基；或R2和R4与分隔它们的-C-N-部分一起形成杂环；以及NT选自核碱基和核碱基前药部分。在第二个实施方案中，式I化合物包括表I中描述的示例性化合物。在第三个实施方案中，本专利技术提供具有式II结构的化合物：(II)，及其药学上可接受的盐和前药，其中：R1为氢或烷基；R2a和R2b各自独立地为氢、烷基或芳烷基或天然氨基酸侧链；R3为烷基；以及NT为核碱基或核碱基前药部分。在第四个实施方案中，本专利技术提供式I或式II的主题化合物的药物组合物。在第五个实施方案中，本专利技术提供使用这些化合物或组合物治疗MDS的方法，所述MDS例如脱氧鸟苷激酶(DGUOK)缺陷、胸苷激酶2(TK2)缺陷、线粒体神经胃肠脑肌病(MNGIE)、线粒体DNA聚合酶(POLG)缺陷(包括Alpers-Huttenlocher综合征、SANDO综合征、MIRAS等)、MPV17相关肝脑肌病或RRM2B相关肌病；或治疗与TK2、DGUOK、POLG、MPV17、RRM2B、SUCLA2、SUCLG1、TYMP、C10orf2或SAMHD1中的突变关联的线粒体DNA耗竭综合征。附图说明图1显示对某些化合物营救患者来源的成纤维细胞中的mtDNA耗竭的能力的研究结果。图2显示在给药示例性化合物后DGUOK缺陷大鼠肝细胞中mtDNA拷贝数的恢复。工业适用性本专利技术涉及式I、式Ia、式II化合物或选自表I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗MDS中的用途，所述MDS例如脱氧鸟苷激酶(DGUOK)缺陷、胸苷激酶2(TK2)缺陷、线粒体神经胃肠脑肌病(MNGIE)、线粒体DNA聚合酶(POLG)缺陷(包括Alpers-Huttenlocher综合征、SANDO综合征、MIRAS等)、MPV17相关肝脑肌病或RRM2B相关肌病；或治疗与TK2、DGUOK、POLG、MPV17、RRM2B、SUCLA2、SUCLG1、TYMP、C10orf2或SAMHD1中的突变关联的线粒体DNA耗竭综合征。所述用途涉及将本专利技术的化合物给予需要其的患者。具体实施方式定义除非本文另有定义，否则本文所用的化学术语根据本领域的常规用法使用，例如TheMcGraw-HillDictionaryofChemicalTerms,ParkerS.编辑(McGraw-Hill,SanFrancisco,CA,USA,1985)所示例的。术语"酰基"是指由通式烃基C(O)-，优选烷基C(O)-表示的基团。化合物或药剂向患者或受试者的"给予"或"给药"可以使用药物领域技术人员已知的多种方法之一进行。化合物或药剂可以静脉内、动脉内、皮内、肌内、腹膜内、皮下、眼部、舌下、口服(通过摄入)、鼻内(通过吸入)、脊柱内、大脑内和经皮(通过吸收，例如通过皮肤导管)给予。化合物或药剂也可以通过可再装填的或可生物降解的聚合装置或其它装置(例如贴剂和泵)或制剂适当地引入，其提供化合物或药剂的延长、缓慢或受控释放。给药也可以例如一次、多次和/或经一个或多个延长的时间段内进行。短语"肠胃外给予"和"肠胃外给药"是指除了肠内和局部给药之外的给药模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、眼内(例如玻璃体内)、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。术语"药剂"用于表示化合物(例如有机化合物)或化合物的混合物。术语"烯基"是指含有至少一个双键的脂族基团，并且旨在包括"未取代的烯基"和"取代的烯基"两者。"烷基"或"烷烃"为完全饱和的直链或支链非芳族烃。典型地，除非另有定义，否则直链或支链烷基具有1至约20个碳原子，优选1至约10个碳原子。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C1-C6直链或支链烷基也称为"低级烷基"。此外，在整个说明书、实施例和权利要求书中使用的术语"烷基"(或"低级烷基")旨在包括"未取代的烷基"和"取代的烷基"二者，后者是指具有取代基的烷基部分，所述取代基置换烃骨架的一个或多个碳上的氢。这样的取代基可以包括卤素(例如氟)、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。在优选的实施方案中，取代的烷基上的取代基选自C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、羰基、氰基或羟基。在更优选的实施方案中，取代的烷基上的取代基选自氟、羰基、氰基或羟基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或前药：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180105 US 62/6138921.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
，
其中：
R1选自芳基和杂芳基；
R2和R2'各自独立地选自氢、烷基、芳烷基和天然氨基酸侧链；
R3选自烷基和芳烷基；
R4选自氢和烷基；或R2和R4与分隔它们的-C-N-部分一起形成杂环；以及
NT选自核碱基和核碱基前药部分。
2.权利要求1所述的化合物，其中：
R1选自苯基、萘基和卤代苯基；以及
R4为氢。
3.权利要求2所述的化合物，其中
R1选自苯基、萘基和氟代苯基。
4.权利要求2所述的化合物，其中
R1选自苯基、萘基和4-氟苯基。
5.权利要求2所述的化合物，其中
R2选自烷基和H；以及
R2'选自烷基和H。
6.权利要求4所述的化合物，其中
R2和R2'独立地选自烷基和氢。
7.权利要求6所述的化合物，其中：
R2为H；以及
R2'为甲基。
8.权利要求2所述的化合物，其中：
R3选自烷基、支链烷基和芳烷基。
9.权利要求4所述的化合物，其中：
R3选自甲基、异丙基和苄基。
10.权利要求6所述的化合物，其中：
R3选自甲基、异丙基和苄基。
11.权利要求2所述的化合物，其中：
NT选自腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶。
12.权利要求4所述的化合物，其中：
NT选自腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶。
13.权利要求6所述的化合物，其中：
NT选自腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶。
14.权利要求10所述的化合物，其中：
R3选自甲基、异丙基和苄基。
15.权利要求2所述的化合物，其中NT选自：
其中R11为氨基；以及R12为甲基。
16.权利要求4所述的化合物，其中NT选自：
其中R11为氨基；以及R12为甲基。
17.权利要求6所述的化合物，其中NT选自：
其中R11为氨基；以及R12为甲基。
18.权利要求2所述的化合物，其中所述核碱基前药部分选自：
，
其中R5为烷基或芳烷基。
19.权利要求11所述的化合物，其中所述核碱基前药部分选自：
，<...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·B·托马斯，P·J·科鲁切尔，F·佩尔图萨蒂，E·皮莱吉，
申请(专利权)人：塞利克公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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