用于寻常性痤疮治疗的ROS响应性微针贴剂制造技术

描述了一种包含生物响应性(例如，活性氧物质(ROS)响应性)的、负载抗生素和/或吸收剂的聚合物网络的组合物。在一些情况下，该组合物可以响应ROS或与炎症相关的另一种刺激而释放其中负载的抗生素。还描述了包含该组合物的微针、微针阵列和皮肤贴剂，以及治疗痤疮或其他炎性/感染性皮肤病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于寻常性痤疮治疗的ROS响应性微针贴剂相关申请本申请要求于2018年4月13日提交的美国临时专利申请序列号62/657,313的优先权和权益；其公开内容通过引证整体结合于本文中。
本公开的主题涉及用于生物响应性递送抗生素药剂的组合物和/或包含吸收剂材料的组合物。该组合物可以包含可生物降解的聚合物，如聚酯，和/或与多个生物响应性连接基交联的交联亲水性聚合物，其中该组合物还包含抗生素或负载抗生素的载体。生物响应性连接基可以响应于炎症和/或活性氧物质(ROS)。本公开的主题还涉及包含该组合物的微针、微针阵列和皮肤贴剂；还涉及制备微针阵列的方法；以及涉及治疗痤疮或其他炎性/传染性皮肤病的方法。缩写℃＝摄氏度％＝百分比μL＝微升μm＝微米(micrometer)或微米(micron)CDM＝克林霉素CFU＝菌落形成单位DE＝硅藻土DI＝去离子的h＝小时HA＝透明质酸H2O2＝过氧化氢HPLC＝高效液相色谱kDa＝千道尔顿MBA＝N,N-亚甲基双丙烯酰胺mg＝毫克m-HA＝丙烯酸酯改性的透明质酸min＝分钟mL＝毫升mm＝毫米mM＝毫摩尔浓度mmol＝毫摩尔MN＝微针Mw＝重均分子量N＝牛顿nm＝纳米NMR＝核磁共振NR＝非响应性PBA＝苯基硼酸PBS＝磷酸盐缓冲盐水PEG＝聚(乙二醇)PVA＝聚乙烯醇RCM＝强化梭菌培养基RhB＝罗丹明BROS＝活性氧物质RR＝ROS响应性SEM＝扫描电子显微镜s.d.＝标准偏差TSPBA＝N1-(4-溴苄基)-N3-(4-溴苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二铵UV＝紫外wt＝重量wt％＝重量百分比
技术介绍
寻常性痤疮(本文中也称为“痤疮”)是与痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)(P.acnes)定殖有关的常见炎性皮肤疾病，其可以对患病受试者造成生理和心理影响。例如，痤疮可以引起皮肤色素沉着和疤痕的永久性变化。据估计，有6.33亿人患有痤疮(约占15-24岁人群的85％)，使之成为全球第八大最常见的疾病。更具体地，痤疮与皮脂的过量产生有关，其可能引起毛囊皮脂腺(pilosebaceousunit)，一种包括皮脂腺、毛囊和毛囊干的表皮外突结构(epidermalenvaginationstructure)的阻塞。这种阻塞会导致痤疮丙酸杆菌的生长增加，导致炎症和其他免疫反应。多种因素，如遗传因素、环境因素、感染和激素，均可能导致痤疮发病。几种类型的药物已用于治疗痤疮，包括过氧苯甲酰、维A酸、抗生素和激素类药物。这些试剂通常局部给予。例如，痤疮通常通过使用局部抗生素乳膏治疗。然而，由于药物向毛囊皮脂腺内的病灶传输药物的效率低，这些乳膏的作用可能有限。痤疮还通过口服抗生素治疗，但这会导致不良副作用，包括对肠道菌群的损害和致畸作用。因此，仍然存在对于用于治疗痤疮的其他组合物和方法的需要。具体地，仍然存在对于提供治疗功效增加和/或副作用降低的其他治疗组合物和方法的需要。例如，仍然存在对于可以提供将抗菌剂和/或其他治疗剂增强的和/或更靶向的递送到毛囊皮脂腺中的治疗、提供持续释放有效量的治疗剂的治疗和/或可以加速皮肤治愈的治疗的需要。
技术实现思路
该
技术实现思路
列出了本公开的主题的几个实施方式，并且在许多情况下列出了这些实施方式的变化和置换。该
技术实现思路
仅是众多变化的实施方式的示例。提及给定实施方式的一个或多个代表性特征同样是示例性的。这样的实施方式通常可以具有或不具有所提到的特征。同样，那些特征可以应用于本公开的主题的其他实施方式，而无论是否在本
技术实现思路
中列出。为避免过多的重复，本
技术实现思路
未列出或暗示此类特征的所有可能组合。在一些实施方式中，本公开主题提供一种组合物，包含：(a)生物相容性聚合物网络，其包含(i)可生物降解的聚合物，可选地其中可生物降解的聚合物包括聚酯，或(ii)交联的亲水性聚合物，其中所述交联的亲水性聚合物包含通过多个生物响应性连接基交联的亲水性聚合物；和(b)以下中的一种或多种：(iii)嵌入生物相容性聚合物网络的抗生素或负载抗生素的载体和(iv)吸收性添加剂，可选地硅藻土。在一些实施方式中，抗生素选自由克林霉素(CDM)或另一种林可酰胺抗生素；四环素或四环素相关抗生素，如强力霉素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)或赖甲环素(limecycline)；酞司普林(trimethroprim)；复方新诺明(cotrimoxazole)；红霉素(erythromycin)或红霉素相关抗生素；和甲硝唑或其他硝基咪唑抗生素。在一些实施方式中，组合物包含抗生素和非抗生素治疗剂，可选地其中非抗生素治疗剂选自激素药剂；和过氧化苯甲酰制剂；维A酸；异维A酸；抗雄激素；水杨酸；壬二酸；抗菌肽，如奥米加南五盐酸盐；促炎性皮肤脂质抑制剂，如游离脂肪酸；和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)调节剂，如甲福明(metaformin)。在一些实施方式中，该生物相容性聚合物网络包含交联的亲水性聚合物，并且其中多个生物响应性连接基中的一个或多个是在亲水性聚合物和交联剂之间形成的炎症响应性连接基，其中每个炎症响应性连接基包含一个或多个对一个或多个与炎症有关的条件可裂解或另外对其敏感的化学键，可选地其中一个或多个与炎症有关的条件选自由活性氧物质(ROS)浓度增加；低pH，可选地低于约6的pH；缺氧；和与炎症有关的酯酶或其他酶和/或小生物分子浓度增加组成的组。在一些实施方式中，该亲水性聚合物选自由以下组成的组：聚乙烯醇(PVA)；多糖，可选地纤维素、透明质酸(HA)、葡聚糖、藻酸盐、纤维素或其衍生物；聚(氨基酸)，如聚-L-赖氨酸、聚-L-谷氨酸(PGS)或聚-L-丝氨酸；蛋白质或亲水性多肽，可选地明胶；聚(亚烷基二醇)，可选地是聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)或聚(氧化乙烯)(PEO)；及它们的直链或支链共聚物和嵌段共聚物。在一些实施方式中，该亲水性聚合物是PVA或其共聚物。在一些实施方式中，该亲水性聚合物具有约10千道尔顿(kDa)至约200kDa的重均分子量(Mw)，可选地其中亲水性聚合物是Mw为约72kDa的PVA。在一些实施方式中，该炎症响应性连接基包括在酯酶和/或低pH环境下可裂解的酯或氨基甲酸酯基团。在一些实施方式中，该炎症响应性连接基包括ROS反应性连接基，可选地其中ROS反应性连接基包括芳基硼酸酯、苯基硼酸或酯、硫醚、硒键(例如，二硒键)、碲键、硫缩酮和/或草酸芳基酯。在一些实施方式中，一种或多种炎症响应性连接基包括以下结构：或其药用盐，其中：每个R独立地为C1-C6烷基，并且L为亚烷基、亚芳烷基或亚芳基，可选地为亚丙基。在一些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，包含：/n(a)生物相容性聚合物网络，其包含(i)可生物降解聚合物，可选地其中所述可生物降解聚合物包括聚酯，或(ii)交联的亲水性聚合物，其中所述交联的亲水性聚合物包含经由多个生物响应性连接基交联的亲水性聚合物；和/n(b)以下中的一种或多种：(iii)嵌入所述生物相容性聚合物网络中的抗生素或负载抗生素的载体，和(iv)吸收性添加剂，可选地硅藻土。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180413 US 62/657,3131.一种组合物，包含：
(a)生物相容性聚合物网络，其包含(i)可生物降解聚合物，可选地其中所述可生物降解聚合物包括聚酯，或(ii)交联的亲水性聚合物，其中所述交联的亲水性聚合物包含经由多个生物响应性连接基交联的亲水性聚合物；和
(b)以下中的一种或多种：(iii)嵌入所述生物相容性聚合物网络中的抗生素或负载抗生素的载体，和(iv)吸收性添加剂，可选地硅藻土。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述抗生素选自由以下组成的组：克林霉素(CDM)或另一种林可酰胺抗生素；四环素或四环素相关抗生素，如强力霉素、米诺环素或赖甲环素；酞司普林；复方新诺明；红霉素或红霉素相关抗生素；和甲硝唑或其他硝基咪唑抗生素。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中，所述组合物包含抗生素和非抗生素治疗剂，可选地其中所述非抗生素治疗剂选自激素药剂；过氧苯甲酰制剂；维A酸；异维A酸；抗雄激素；水杨酸；壬二酸；抗菌肽如奥米加南五盐酸盐；促炎性皮肤脂质抑制剂如游离脂肪酸；和过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂，如甲福明。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中，所述生物相容性聚合物网络包含交联的亲水性聚合物，并且其中所述多个生物响应性连接基中的一个或多个是在所述亲水性聚合物与交联剂之间形成的炎症响应性连接基，其中每个炎症响应性连接基包含对与炎症相关的一个或多个条件可裂解的或另外对其敏感的一个或多个化学键，可选地其中所述与炎症相关的一个或多个条件选自由以下组成的组：活性氧物质(ROS)浓度增加；低pH，可选地低于约6的pH；缺氧；和与炎症相关的酯酶或其他酶和/或小分子的浓度增加。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述亲水性聚合物选自由以下组成的组：聚乙烯醇(PVA)；多糖，可选地纤维素，透明质酸(HA)，葡聚糖，藻酸盐，纤维素或其衍生物；聚(氨基酸)，如聚-L-赖氨酸，聚-L-谷氨酸(PGS)或聚-L-丝氨酸；蛋白质或亲水性多肽，可选地明胶；和聚(亚烷基二醇)，可选地(聚乙二醇)(PEG)，聚丙二醇(PPG)或聚(氧化乙烯)(PEO)；和它们的直链或支链共聚物和嵌段共聚物。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中，所述亲水聚合物是PVA或其共聚物。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中，所述亲水聚合物具有约10千道尔顿(kDa)至约200kDa的重均分子量(Mw)，可选地其中所述亲水聚合物是Mw为约72kDa的PVA。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中，所述炎症响应性连接基包括在酯酶和/或低pH环境下可裂解的酯或氨基甲酸酯基团。


9.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中，所述炎症响应性连接基包括ROS响应性连接基，可选地其中所述ROS响应性连接基包括芳基硼酸酯、苯基硼酸或苯基硼酸酯、硫醚、硒键(例如，二硒键)，碲键、硫代缩酮和/或草酸芳基酯。


10.根据权利要求1-7或9中任一项所述的组合物，其中，一个或多个炎症响应性连接基包含以下结构：



或其药用盐，
其中：
每个R独立地为C1-C6烷基，并且
L为亚烷基、亚芳烷基或亚芳基，可选地是亚丙基。


11.根据权利要求1-7、9或10中任一项所述的组合物，其中，交联的亲水性聚合物网络是通过将PVA与N1-(4-溴苄基)-N3-(4-溴苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基-丙烷-1,3-二铵(TSPBA)交联而制备的。


12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含约0wt％至约50wt％的所述抗生素，可选地约0.1wt％至约50wt％的所述抗生素。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含嵌入生物相容性聚合物网络中的一种或多种另外的治疗剂，可选地其中所述一种或多种另外的治疗剂是皮肤修复剂、伤口愈合剂或抗微生物剂。


14.一种微针，包含权利要求1-13中任一项所述的组合物。


15.一种微针阵列，包括多个权利要求14所述的微针，可选地其中多个所述微针中的每个具有约20至约1000微米的长度，进一步可选地其中多个所述微针中的每个具有约600微米的长度和/或约300微米的基部直径。


16.根据权利要求15所述的微针阵列，其中，多个所述微针中的每个的基部附连至包含交联聚合物和吸收性添加剂的基底层，可选地其中所述吸收性添加剂是硅藻土(DE)和/或其中所述聚合物是甲基丙烯酸化的透明质酸。


17.根据权利要求16所述的微针阵列，其中，所述基底层包含约10wt％的所述吸收性添加剂，可选地其中所述吸收性添加剂选自由以下组成的组：硅酸铝、辛烯基琥珀酸铝淀粉、淀粉糊精、硅镁土、膨润土、炉甘石、硅酸钙、纤维素、白垩、活性碳、胶状燕麦片、玉米粉、玉米淀粉、环糊精、糊精、硅藻土、二甲基咪唑啉酮玉米淀粉、富勒土、锂蒙脱石、水合二氧化硅、二氧化硅、高岭土、黄土、硅酸铝镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、麦芽糊精、微晶纤维素、蒙脱石、燕麦麸、燕麦粉、燕麦片、马铃薯淀粉、滑石粉、小麦粉、沸石及它们的组合。


18.根据权利要求16或17所述的微针阵列，还包括附连至所述基底层的保护性背衬层，可选地其中所述保护性背衬层包含耐水或防水的塑料膜。


19.根据权利要求15-18中任一项所述的微针阵列，其中，所述微针阵列附连至施加器装置，所述施加器装置选自由棒、拭子、擦拭巾、垫或小毛巾组成的组。


20.一种皮肤贴剂，包括权利要求15-18中任一项所述的微针阵列，可选地其中所述贴剂包括包含皮肤相容性粘合剂的层。


21.一种在对其有需要的受试者中治疗痤疮或另一种炎性/感染性皮肤病的方法，其中，所述方法包括向所述受试者给予权利要求14-19中任一项所述的微针阵列或权利要求20所述的皮肤贴剂，其中所述给予包括使受痤疮或其他炎性/感染性皮肤病影响的皮肤部位与所述阵列或所述皮肤贴剂接触。


22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述给予包括使受影响的皮肤部位与权利要求19所述的阵列接触约1秒至约10分钟范围内的时间段。


23.根据权利要求21所述的方法，其中，所述给予包括将权利要求20所述的皮肤贴剂粘附于受影响的部位约15分钟至约7天范围内的时间段，可选地约15分钟至约24小时范围内的时间段。


24.一种用于制备权利要求15所述的微针阵列的方法，其中所述方法包括：
(a)提供包括一个或多个微腔的模具，可选地其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾臻，张宇琪，
申请(专利权)人：北卡罗来纳州立大学，
类型：发明
国别省市：美国;US