一类抑制EGFR激酶的化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了通式(I)所述化合物及其药学上可接受的盐以及其制备方法与应用，该类化合物能选择性抑制突变形态的表皮生长因子受体(EGFR)的活性，具有良好的抑制作用和癌细胞增殖抑制作用，从而可用作肿瘤和相关疾病的治疗。

【技术实现步骤摘要】
一类抑制EGFR激酶的化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体地，本专利技术提供了一类EGFR激酶抑制剂，及其制备方法和用途
技术介绍
EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor)是一种具有酪氨酸激酶活性的膜表面受体，包括EGFR(Erbb1，Her1),ERBB2(HER2)，ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。EGFR通过激活MAPK、PI3K等信号通路来促进细胞分裂增殖。许多实体肿瘤中都存在EGFR基因的扩增、过表达或突变。在东亚地区的肺癌病人中，EGFR突变的比例高达50％，远高于欧美15％的突变比例。EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18-21外显子。第一代EGFR抑制剂Gefitinib(易瑞沙,Iressa)和Erlotinib(特罗凯,Tarceva)是针对外显子18,19,和21突变的病人，但是随着其在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出。其中，EGFR-T790M突变约占临床耐药病人的60％以上。第二代EGFR抑制剂Afatinib属于不可逆抑制剂，对EGFR-T790M突变有效，但是此类化合物也能对野生型的EFGR产生效用，存在较为严重的剂量依赖性副作用，如皮疹和腹泻。第三代EGFR抑制剂AZD9291能够克服T790M突变产生的耐药性同时降低对野生型的EFGR产生效用。EGFR20外显子插入突变是EGFR突变的第三大类型，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群，与经典EGFR突变的临床及病理特征相同，突变的频率多数为4％。EGFR20外显子突变编译的氨基酸位点从762-823，除去占据约50％的经典耐药突变T790M以外，其它都属于20外显子插入突变。HER2基因与EGFR同属于表皮生长因子家族，且EGFR和HER2基因的20外显子突变发生在相似的位置，其分子、生物学特征和药物响应均具有相似的性质，因此EGFR和HER2基因的20突变都算作广义的20外显子突变。目前己发现122种EGFR20外显子插入突变，最常见突变是Asp770_Asn771ins，其次为Va1769_Asp770ins、A1a767_Va1769和Ser768_Asp770，它们具有相似的插入序列。HER2基因20外显子插入突变类型较少，最常见的是A775_G776insYVMA点位，该突变占比接近70％。包括AZD9291在内的EGFRTKIs对EGFR20外显子插入突变不敏感，而AZD9291可以说是EGFR突变的最后防线，一旦耐药临床上目前尚无有效治疗手段，因此，研究开发低毒副作用EGFR突变抑制剂，尤其是针对外显子20插入突变的抑制剂迫在眉睫。本专利技术的化合物与AZD9291相比，在酶和细胞水平，不仅对T790M突变具有更好的活性，而且对EGFR20外显子插入突变也具有很好的活性。
技术实现思路
本专利技术提供了一种通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：X选自N和CH；R1选自氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，-C(O)OR8，和-CN；R2选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和C1-6卤代烷基；R3选自-NR9(CH2)2NR9’R9”和R4选自R5，R6，和R7独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，和CN；R8选自氢，C1-6烷基，和C1-6卤代烷基；R9选自氢，C1-6烷基，和C1-6卤代烷基；R9’和R9”独立地选自氢，C1-6烷基，和C1-6卤代烷基，或R9’和R9”与所相连的氮原子一起环合形成未取代或被1-3个选自卤素，C1-6烷基，和C1-6卤代烷基取代的杂环烷基；R10选自氢，卤素，C1-6烷基，和-CH2NR12’R12”；R11选自氢，卤素，和C1-6烷基；和R12和R12’独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，或R12’和R12”与所相连的氮原子一起环合形成未取代或被1-3个选自卤素，C1-6烷基，和C1-6卤代烷基取代的杂环烷基。通式(I)中，优选的R1优选选自氢,卤素，C1-6烷基，-C(O)OR8，和-CN；和优选的R5，R6，和R7独立地选自氢和卤素。本专利技术提供通式(I)化合物，能够抑制一种或者多种EGFR激活型或耐药性突变，例如，T790M耐药性突变体、20号外显子缺失激活突变体，因此，这类化合物就可用于对基于EGFR抑制剂现有疗法已产生一定程度耐药性患者的癌症治疗方案。本专利技术提供通式(I)化合物，对激活或耐药性突变体形成的EGFR具有比野生型EGFR更高的抑制，因为与野生型EGFR抑制相关的毒性降低，所以这类化合物更适合于用作治疗剂，尤其适用于癌症的治疗。本专利技术提供通式(I)化合物的制备方法。本专利技术提供药物组合，它含有上述专利技术通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本专利技术提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药性突变体介导的疾病，特别是癌症方面的应用。本专利技术提供一种治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药性突变体介导的疾病、特别是癌症的方法，所述方法包括对患者施用通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或包括治疗有效量的通式(I)化合物和药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。本专利技术提供一种相比于野生型EGFR选择性地抑制EGFR激活型或耐药性突变的方法，所述方法包括使生物样品接触或向患者投与通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。本专利技术所提及癌症，可以选自肝细胞癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、胃癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、、非霍奇金淋巴瘤骨髓瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、间皮瘤。在本专利技术中，具体优选的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，包括如下：本专利技术提供制备通式(I)化合物的方法，它包括以下步骤：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述通式(I)中的含义相同。以化合物(a)和(b)为起始原料，在碱作用下经取代反应得到中间体1，中间体1与中间体2经取代或偶联反应得到化合物(c)，化合物(c)经过亲核取代得到化合物(d),化合物(d)硝基被还原得到化合物(e),化合物(e)经酰化得到化合物(I)；或中间体1与中间体2’经取代或偶联反应直接得到化合物(I)。在本专利技术制备通式(I)化合物的一个实施方案中，当中间体1为中间体1a时，其制备方法如下：在本专利技术制备通式(I)化合物的一个实施方案中，当中间体1为中间体1b时，其制备方法如下，在本专利技术制备通式(I)化合物的一个实施方案中，当中间体2、中间体2’的制备方法包括以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
X选自N和CH；
R1选自氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，-C(O)OR8，和-CN；
R2选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和C1-6卤代烷基；
R3选自-NR9(CH2)2NR9’R9”和
R4选自
R5，R6，和R7独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，和-CN；
R8选自氢，C1-6烷基，和C1-6卤代烷基；
R9选自氢，C1-6烷基，和C1-6卤代烷基；
R9’和R9”独立地选自氢，C1-6烷基，和C1-6卤代烷基，或R9’和R9”与所相连的氮原子一起环合形成未取代或被1-3个选自卤素，...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢雨礼，曹刚，樊后兴，
申请(专利权)人：微境生物医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31