一种透明质酸水凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种透明质酸水凝胶及其制备方法和应用。本发明专利技术的透明质酸水凝胶，采用透明质酸衍生物M与透明质酸衍生物F发生环加成反应，在避免加入其他大分子链的情况下，在透明质酸中引入环结构，加入光引发剂后光照发生交联反应，由此制得的透明质酸水凝胶具有较好的弹性、力学性能和抗疲劳性，可承受万次循环压缩而不损坏，有效扩展了透明质酸水凝胶的应用范围。

【技术实现步骤摘要】
一种透明质酸水凝胶及其制备方法和应用
本专利技术属于透明质酸水凝胶制备领域，具体涉及一种透明质酸水凝胶及其制备方法和应用。
技术介绍
透明质酸(Hyaluronicacid，简称HA)是一种天然透明的多醣体，是由葡萄醛酸-N-乙酸氨基葡萄糖为双糖分子单位组成的直链高分子多醣，具有良好的生物相容性、生物可降解性、生物活性以及流变学特性，并且含有自由羧基和羟基，可在温和条件下进行改性，一直以来备受青睐。水凝胶(Hydrogel)是一类极为亲水的三维网络结构凝胶，它在水中迅速溶胀并在此溶胀状态可以保持大量体积的水而不溶解。但是，现有的透明质酸水凝胶是由透明质酸大分子无规交联形成的本体胶，存在力学性能低、不能对生物活性分子进行控制释放等缺点，或采用有毒的交联剂，使透明质酸水凝胶的应用受到了很大的限制。CN102942699A公开了一种自增强双交联透明质酸水凝胶及其制备方法。制备方法分为以下步骤：双键活化的透明质酸制备、透明质酸微球制备、双键活化的透明质酸微球的制备、自增强双交联透明质酸水凝胶的制备。通过该制备方法制备得到的自增强双交联透明质酸水凝胶由双肩活化的透明质酸微球作为增强颗粒与双键活化的透明质酸分子反应制得，具有双交联网络结构。其中，双键活化的透明质酸微球的直径大小为1μm～10μm，双交联透明质酸水凝胶的孔径大小为10μm～70μm；双键取代度为2.8％～65％。与一次性交联透明质酸水凝胶相比，其胶弹性能良好，而且较好地延长对牛血清白蛋白的持续控制释放时间。CN103724455A公开了一种透明质酸衍生物及其制备方法，所述方法将透明质酸或其盐与酸酐在无水溶剂中混合反应，产物经沉淀、分离、纯化后获得具有可交联性的透明质酸衍生物。该方法制备过程简单且反应程度可通过控制反应参数实现，获得的产物性能稳定，可长期保存。所得的具有可交联性的透明质酸衍生物可在温和条件下制备透明质酸水凝胶，具有良好的生物相容性，可用于生物活性物质载体材料、组织工程支架材料和软组织填充材料。CN108341976A公开了一种基于无铜催化点击化学的甲基丙烯化基质材料的衍生物及其合成方法和应用。该专利技术提供了一种基于点击化学的甲基丙烯化基质材料的衍生物，将炔基或叠氮基团分别引入到甲基丙烯酰化的基质材料上得到的两种衍生物。这两种材料不仅能够分别在光引发的自由基聚合作用下共价交联形成水凝胶，还可以将这两种材料的水溶液按一定比例简单共混形成水凝胶。并且，与自愈合水凝胶类似，利用光引发自由基聚合的方法分别将这两种材料制备成水凝胶，还可以通过水凝胶表面的炔基和叠氮基团发生点击化学反应，使这两种水凝胶能够在表面粘合。CN111253591A公开了一种双交联透明质酸水凝胶、其制备方法与应用。所述制备方法包括：以改性剂对透明质酸进行改性处理，获得双键化透明质酸；在交联剂和光引发剂存在的条件下，使所述双键化透明质酸进行物理交联和光化学交联反应，从而获得双交联透明质酸水凝胶。该专利技术中的双交联透明质酸水凝胶具有良好的力学性能，且整个方案中透明质酸衍生物自身交联，有效避免了其他大分子链的引入，解决了透明质酸水凝胶因强度过低需与其他大分子链材料复合导致其在实际应用中受限的难题；并且，该专利技术使用水溶性更好、细胞毒性更小的光引发剂，成胶速度快，且双交联使所获水凝胶的力学性能得到了大大提升，最大压缩应力可达2.5MPa以上。但是，上述制得的透明质酸水凝胶的力学性能及抗疲劳性能有待进一步加强。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种透明质酸水凝胶及其制备方法和应用，本专利技术的透明质酸水凝胶，具有较好的弹性、力学性能和抗疲劳性，能够在较大的形变下承受一万次以上的循环压缩而不破损、碎裂，有效扩展了透明质酸水凝胶的应用范围。本专利技术的目的之一在于提供一种透明质酸水凝胶的制备方法，为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：一种透明质酸水凝胶的制备方法，包括如下步骤：1)在透明质酸衍生物M和透明质酸衍生物F的混合体系中，发生环加成反应，得到透明质酸水凝胶结合物；2)在步骤1)得到的所述透明质酸水凝胶结合物中加入光引发剂，再经光照发生光交联反应，得到所述透明质酸水凝胶。本专利技术的透明质酸水凝胶，采用透明质酸衍生物M与透明质酸衍生物F发生环加成反应，在避免加入其他大分子链的情况下，在透明质酸中引入环结构，加入光引发剂后光照发生光交联反应，使交联后的水凝胶具有较好的弹性、力学性能和抗疲劳性，能够在较大的形变下承受一万次以上的循环压缩而不破损、碎裂，有效扩展了透明质酸水凝胶的应用范围。其中，透明质酸衍生物M和透明质酸衍生物F避光发生环加成反应为第一次交联，加入光引发剂光照后透明质酸水凝胶进行了二次交联，制得的透明质酸水凝胶的弹性、力学性能和抗疲劳性进一步得到提升。需要说明的是，抗疲劳特性是利用透明质酸衍生物F上的共轭双烯结构因电子离域作为给电子体一定条件下可与透明质酸衍生物M上的烯基发生狄尔斯-阿尔德反应，形成六元杂环，杂环上新生成的不饱和双键在光引发剂和特定波长光照条件下可发生自由基聚合反应，从而得到双交联水凝胶。本专利技术中，双交联透明质酸水凝胶在连接位点处形成的环结构，在水凝胶受到外力刺激下，可通过单键的旋转吸收部分能量从而起到内部能量耗散的作用，并由于环的空间位阻作用，使水凝胶内部的机械运动收到一定阻碍，增强了水凝胶对外力刺激的抗性，使其具有良好的抗疲劳性能，能够在较大形变下承受多次的压缩而不碎裂。步骤1)中，所述透明质酸水凝胶结合物，包括结构式如式1所示的改性透明质酸；式1：其中，式1中，R1为透明质酸高分子去除C6上羟基的残基部分；R2、R3、R4和R6均独立地选自氢、取代或未取代烷基、取代或未取代羟基、取代或未取代羧基、取代或未取代氨基和取代或未取代磺酸基中的任意一种；R5、R7和R9均独立地选自氧、硫、取代或未取代亚烷基中的任意一种；R8为透明质酸高分子去除羧基的残基部分。步骤1)中，所述透明质酸衍生物M的结构式如式2所示，所述透明质酸衍生物F的结构式如式3所示。其中，式2为式3为优选地，式2中，R1为透明质酸高分子去除C6上羟基的残基部分；R2、R3、R4独立地选自氢、取代或未取代烷基、取代或未取代羟基、取代或未取代羧基、取代或未取代氨基和取代或未取代磺酸基中的任一种。优选地，式3中，R5为透明质酸高分子去除羧基的残基部分；R6、R10和R11独立地选自氧、硫、取代或未取代亚烷基中的任一种；R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢、取代或未取代烷基、取代或未取代羟基、取代或未取代羧基、取代或未取代氨基和取代或未取代磺酸基中的任一种。步骤1)中，所述透明质酸衍生物M与所述透明质酸衍生物F的体积比为(0.5～1.5):(0.5～1.5)；例如所述透明质酸衍生物M与所述透明质酸衍生物F的体积比为1:0.5、1:0.7、1:0.9、1:1.1、1:1.3或1:1.5、0.5:1、0.7:1、0.9:本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：/n1)在透明质酸衍生物M和透明质酸衍生物F的混合体系中，发生环加成反应，得到透明质酸水凝胶结合物；/n2)在步骤1)得到的所述透明质酸水凝胶结合物中加入光引发剂，再经光照发生光交联反应，得到所述透明质酸水凝胶。/n

【技术特征摘要】
1.一种透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
1)在透明质酸衍生物M和透明质酸衍生物F的混合体系中，发生环加成反应，得到透明质酸水凝胶结合物；
2)在步骤1)得到的所述透明质酸水凝胶结合物中加入光引发剂，再经光照发生光交联反应，得到所述透明质酸水凝胶。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述透明质酸结合物包括结构式如式1所示的改性透明质酸；
式1：
其中，式1中，R1为透明质酸高分子去除C6上羟基的残基部分；
R2、R3、R4和R6均独立地选自氢、取代或未取代烷基、取代或未取代羟基、取代或未取代羧基、取代或未取代氨基和取代或未取代磺酸基中的任意一种；
R5、R7和R9均独立地选自氧、硫、取代或未取代亚烷基中的任意一种；
R8为透明质酸高分子去除羧基的残基部分；
优选地，步骤1)中，所述透明质酸衍生物M的结构式如式2所示，所述透明质酸衍生物F的结构式如式3所示；
式2为式3为和/或
优选地，式2中，R1为透明质酸高分子去除C6上羟基的残基部分；R2、R3、R4独立地选自氢、取代或未取代烷基、取代或未取代羟基、取代或未取代羧基、取代或未取代氨基和取代或未取代磺酸基中的任一种；
优选地，式3中，R5为透明质酸高分子去除羧基的残基部分；R6、R10和R11独立地选自氧、硫、取代或未取代亚烷基中的任一种；R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢、取代或未取代烷基、取代或未取代羟基、取代或未取代羧基、取代或未取代氨基和取代或未取代磺酸基中的任一种。


3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述透明质酸衍生物M与所述透明质酸衍生物F的体积比为(0.5～1.5):(0.5～1.5)；
优选地，所述透明质酸衍生物M与所述透明质酸衍生物F在反应体系中的终质量浓度均为0.01～0.05g/mL；
优选地，所述环加成反应的时间为6～24h，所述环加成反应的温度为20～70℃。


4.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述透明质酸衍生物M、所述透明质酸衍生物F与所述光引发剂的体积比为(8.5～9.5):(8.5～9.5):(1.5～2.5)；
优选地，所述光引发剂的质量浓度为0.01～0.10g/mL；
优选地，所述光引发剂为苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐、2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮和1-羟基环己基苯基酮中的任意一种或至少两种的混合物。


5.根据权利要求1-4之一所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述光照的光源波长为360nm～450nm，所述光照的时间为30s～30min，所述光照的距离为1～30cm。


6.根据权利要求1-5之一所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述透明质酸衍生物M是采用2-甲基丙烯酸酐对透明质酸进行改性得到的；
优选地，所述改性的方法为：采用2-甲基丙烯酸酐溶液与透明质酸水溶液在0～8℃的条件下反应8～...

【专利技术属性】
技术研发人员：董群，
申请(专利权)人：吾奇生物医疗科技镇江有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32