光偶合协同交联水凝胶材料的制备、原料、产品及应用制造技术

本发明专利技术提供光偶合协同交联水凝胶材料的制备、原料、产品及应用。将组分A‑邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物溶于生物相容性介质得到溶液A，将组分B‑含胺基类高分子衍生物或含双键类高分子衍生物或含巯基类高分子衍生物溶于生物相容性介质得到溶液B；将溶液A或加入溶液B混合均匀得到水凝胶前体溶液；水凝胶前体溶液在光源照射下，组分A中的邻硝基苄基在光激发下同时产生醛基/酮基或亚硝基进行双重交联，可以起到协同交联的效果。本发明专利技术还提供制备水凝胶用的试剂盒，以及水凝胶材料在组织工程和再生医学、3D打印及作为细胞、蛋白或药物载体上的应用。

【技术实现步骤摘要】
光偶合协同交联水凝胶材料的制备、原料、产品及应用本申请是分案申请，本分案申请的母案申请日为2017/11/15，申请号为2017111324366，专利技术名称为“光偶合协同交联水凝胶材料的制备、原料、产品及应用”。
本专利技术属于生物材料领域，具体涉及光偶合协同交联水凝胶材料的制备、原料、产品及应用。
技术介绍
水凝胶是一类高度含水的具有三维网络交联结构的聚合物材料，由于其具有优异的生物相容性及一定的机械强度，可以高度拟合生物组织的微环境，因此广泛应用于组织工程和再生医学。在临床应用中，原位固化的水凝胶具有优异的组织赋型能力，当前，可原位固化的水凝胶根据成胶机理的不同主要有温敏型、双组份注射型、光敏型等。温敏型主要是通过低温下为液相的凝胶前体，到达体内后在体温作用下发生相转变凝胶化实现原位固化(如LeGoo，羟丁基壳聚糖等)，此类水凝胶通常存在凝胶强度弱，温度响应慢且在体内降解慢等问题。双组份注射型主要是将分别含有活性反应官能团的凝胶前体通过双组份注射器边混合边挤出的方式实现原位固化(如FibrinGlue，AdherusAutoSp本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物，其特征在于，为邻硝基苄硫基类光扳机修饰的高分子衍生物，具有结构式A-Ⅰ，/n

【技术特征摘要】
1.邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物，其特征在于，为邻硝基苄硫基类光扳机修饰的高分子衍生物，具有结构式A-Ⅰ，



式A-Ⅰ中，R’选自氢、卤原子、羟基、巯基、胺基、硝基、氰基、醛基、酮基、酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基；
式A-Ⅰ中，R1选自醚键类取代基、酯键类取代基、碳酸酯键类取代基、胺基甲酸酯键类取代基、巯基甲酸酯键类取代基或磷酸酯键类取代基；
式A-Ⅰ中，R2，R3，R4，R5可自由的选自氢、卤原子、羟基、巯基、胺基、硝基、氰基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基；
式A-Ⅰ中，n≥2；
式A-Ⅰ中，P1为一种亲水或水溶性天然高聚物或合成聚合物，或P1独立的选自多种亲水或水溶性天然高聚物或合成聚合物。


2.根据权利要求1所述的邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物，其特征在于，式A-Ⅰ所示结构中，R2，R3，R4，R5相互连接，与碳原子一起形成饱和或不饱和的脂环或脂杂环，或形成芳环或芳杂环。


3.根据权利要求1所述的邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物，其特征在于，所述烷基为具有1～30个碳原子的饱和或不饱和脂肪族直链或支链的烷基；
所述亚烷基为具有1～30个碳原子的饱和或不饱和脂肪族直链或支链的亚烷基；
所述改性烷基为烷基的任意碳原子被选自卤原子、-OH、-SH、-NO2、-CN、-CHO、-COOH、酯基、酰胺基、芳基、亚芳基、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、伯胺基、仲胺基、叔胺基、季铵盐基、饱和或不饱和的单环或双环亚环烃基、桥联脂杂环中的至少一种基团置换所得的基团，所述改性烷基具有1～30个原子，其碳碳单键可任意地被碳碳双键或碳碳叁键替换；
所述改性亚烷基为亚烷基的任意碳原子被选自卤原子、-OH、-SH、-NO2、-CN、-CHO、-COOH、酯基、酰胺基、芳基、亚芳基、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、伯胺基、仲胺基、叔胺基、季铵盐基、饱和或不饱和的单环或双环亚环烃基、桥联脂杂环中的至少一种基团置换所得的基团，所述改性亚烷基具有1～30个原子，其碳碳单键可任意地被碳碳双键或碳碳叁键替换；
所述醚键类取代基选自以下结构：
-(CH2)xCH3、-(CH2CH2O)xCH3、-(CH2)x(CH2CH2O)yCH3、或其中x和y≥0且为整数；
所述酯键类取代基选自以下结构：
-CO(CH2)xCH3、-CO(CH2CH2O)xCH3、-CO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3，其中x和y≥0且为整数；
所述碳酸酯键类取代基选自以下结构：
-COO(CH2)xCH3、-COO(CH2CH2O)xCH3、-COO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3，其中x和y≥0且为整数；
所述胺基甲酸酯键类取代基选自以下结构：
-CONH(CH2)xCH3、-CONH(CH2CH2O)xCH3、-CONH(CH2)x(CH2CH2O)yCH3，其中x和y≥0且为整数；
所述巯基甲酸酯键类取代基选自以下结构：
-COS(CH2)xCH3、-COS(CH2CH2O)xCH3、-COS(CH2)x(CH2CH2O)yCH3，其中x和y≥0且为整数；
所述磷酸酯键类取代基选自以下结构：
-POOO(CH2)xCH3、-POOO(CH2CH2O)xCH3、-POOO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3，其中x和y≥0且为整数；
所述芳基为5～10元芳香单环或芳香稠合双环结构；
所述杂芳基为环上含有选自O、S、N或Si中的至少一种杂原子的5～10元芳香单环或芳香稠合双环结构；
所述卤原子各自独立地选自F、Cl、Br、I；
所述脂环为饱和或不饱和的3～10元单环或多环脂环；
所述脂杂环为环上含有选自O、S、N或Si中的至少一种杂原子的饱和或不饱和的3-10元单环或多环脂杂环，所述脂杂环上含有S原子时，其任选为-S-、-SO-或-SO2-；所述脂环或脂杂环上的H还可任意地被卤原子、硝基、芳基、烷基或改性烷基取代；
所述芳环为5～10元芳香单环或芳香稠合双环；
所述芳杂环为环上含有选自O、S、N或Si中的至少一种杂原子的5～10元芳香单环或芳香稠合双环；所述芳环或芳杂环上的H还可任意地被卤原子、硝基、芳基、烷基或改性烷基取代。


4.根据权利要求1所述的邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物，其特征在于，
式A-Ⅰ中：
P1与R2，R3，R4，R5中任意的一个或多个基团相连接，或，
P1连接于R2，R3，R4，R5之间形成的饱和或不饱和脂环或脂杂环，或，
P1连接于R2，R3，R4，R5之间形成的芳环或芳杂环；
连接键选自羟基类所获得的连接键P1-O-；或选自巯基类所获得的连接键P1-S-；或选自胺基类所获得的连接键P1-NH-；或选自烷烃类所获得的连接键P1-；或选自酯键类所获得的连接键P1-COO-；或选自酰胺键类所获得的连接键P1-CONH-，该连接键的一端与P1相连，另一端连接在式A-Ⅰ所示分子的苯环上。


5.根据权利要求1所述邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物，其特征在于，亲水或水溶性天然高聚物选自天然多糖类物质及其修饰物或降解物，蛋白及其修饰物、改性物和降解物；
所述天然多糖类物质选自透明质酸、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸、葡聚糖、琼脂糖、肝素、硫酸软骨素、乙二醇壳聚糖、丙二醇壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、羧甲基壳聚糖或壳聚糖季铵盐；
所述蛋白选自各种亲水性或水溶性动植物蛋白、胶原蛋白、血清蛋白、丝素蛋白、弹性蛋白，所述蛋白降解物选自明胶或多肽；
亲水或水溶性合成聚合物选自两臂或多臂聚乙二醇、聚乙烯亚胺、树枝体、合成多肽、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮。


6.根据权利要求1所述的邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物，其特征在于，所述式A-I选自以下组分A-1～组分A-45中的结构：









组分A-1～组分A-45中，n≥2，HA为透明质酸；CMC为羧甲基纤维素；Alg为海藻酸；CS为硫酸软骨素；PGA为聚谷氨酸；PEG为聚乙二醇；Chitosan为壳聚糖；Gelatin为明胶；PLL为聚赖氨酸；Dex为葡聚糖；Hep为肝素。


7.权利要求1所述邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物的制备方法，其特征在于，采用化学标记法或人工聚合的方法制备，
化学标记法是利用高分子与邻硝基苄基类光扳机中所含的化学基团间的化学反应而连接，包括以下标记方法：
含羧基的高分子与含羟基、巯基或胺基的邻硝基苄基类小分子标记，
含羟基的高分子与含羧基或含溴的邻硝基苄基类小分子标记，
含胺基的高分子与含羧基或含溴的邻硝基苄基类小分子标记；
人工聚合的方法是利用邻硝基苄基衍生物功能单体与其它共单体共聚，聚合方法包括无规自由基聚合方法，也包括控制自由基聚合方法。


8.权利要求7所述邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物的制备方法，其特征在于，选择以下方法中的任一种：
A、将含有羧基的水溶性聚合物或高分子于蒸馏水中溶解，加入含有活性官能团羟基或巯基或胺基的邻硝基苄基小分子后，加入缩合剂1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐和活化剂羟基苯并三唑，搅拌反应，反应结束后，将反应液加入透析袋中用稀盐酸溶液透析，然后冷冻干燥，即可得到邻硝基苄基修饰的高分子衍生物；
B、将含有羧基的水溶性聚合物或高分子于2-(N-吗啉)乙磺酸MES缓冲溶液中，搅拌至完全溶解，将邻硝基苄基小分子溶于二甲基亚砜后加入上述反应液，将4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐溶于MES缓冲溶液加入上述反应液中反应，然后将反应液倒入透析袋中，用去离子水透析，然后冷冻干燥，即可得到邻硝基苄基修饰的高分子衍生物；
C、将含有羟基或胺基的水溶性聚合物于蒸馏水中溶解，加入含有活性官能团羧基的邻硝基苄基小分子后，加入缩合剂1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐和催化剂对甲苯磺酸吡啶盐，然后在室温下搅拌反应，反应结束后，将反应液倒入难溶性溶剂中重沉淀，然后溶于水中用透析袋透析，冷冻干燥后，即可得到邻硝基苄基修饰的高分子衍生物；
D、将含有羟基或胺基的水溶性聚合物于蒸馏水中溶解，加入含有活性官能团溴的邻硝基苄基小分子后，加入碳酸钾作为碱，反应，反应结束后，将反应液倒入难溶性溶剂中重沉淀，然后溶于水中用透析袋透析，冷冻干燥后，即可得到邻硝基苄基修饰的高分子衍生物；
E、将邻硝基苄基可聚合单体衍生物与一种或几种可聚合共单体经过聚合即可得邻硝基苄基修饰的合成共聚物；
所述邻硝基苄基可聚合单体衍生物为丙烯酸酯类化合物、甲基丙烯酸酯类化合物、丙烯酰胺类化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱麟勇，林秋宁，张依晴，
申请(专利权)人：中山光禾医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44