一种纳米药物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种纳米药物，其以球状的磷脂酰丝氨酸类材料为载体，所述载体内含有乙酰胆碱酯酶重活化剂。本发明专利技术还涉及该纳米药物的制备方法及用途。本发明专利技术纳米药物能有效透过血脑屏障向中枢神经系统迅速释放药物，对乙酰胆碱酯酶的重活化率高，成药性好，性能稳定、安全，制备简便，可用于迅速救治中枢神经系统有机磷化合物中毒。

【技术实现步骤摘要】
一种纳米药物、其制备方法及用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种纳米药物，还涉及该纳米药物的制备方法及用途。
技术介绍
在中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)中，血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)是最为重要的生理屏障，由血管内皮细胞(ECs)、星形神经末梢和基底膜之间形成的紧密连接(TJ)所构成。由于BBB的存在，使得近100％的大分子无法进入大脑，只有部分小分子可以通过BBB到达大脑。BBB阻止了绝大部分的异源型物质进入大脑，保护脑部免受外部环境的影响，维持大脑内环境的稳定。为使药物有效穿透血脑屏障向中枢给药，既往研究多集中在新型药物分子的设计和结构改构上，以改变所带电荷、提高亲脂性等。但是，改变分子结构的步骤繁琐，且可能影响药物分子与靶点的结合，导致其无法发挥药效。因此，分子结构改构的研究方案仍不能有效实现药物中枢给药。神经性毒剂中毒救治最重要的措施之一是重活化，即与神经性毒剂分子结合的乙酰胆碱酯酶重新恢复水解乙酰胆碱的功能。这类可恢复乙酰胆碱酯酶的活性和功能的药物简称为重活化剂。以梭曼为例进行说明，梭曼(Soman，化学名：甲氟膦酸特己酯)是一种神经性毒剂，也是最难防难治的神经性毒剂。目前临床普遍应用的重活化剂如氯解磷定、双复磷等，对梭曼中毒的乙酰胆碱酯酶无良好的重活化效果；而以HI-6为代表的双季胺单肟类重活化剂，尽管对梭曼外周中毒的乙酰胆碱酯酶有良好重活化效果，但由于其分子具有强亲水性且带正电荷，使这类重活化剂难以穿透血脑屏障(BBB)而进入中枢，因此无法有效实现对中枢梭曼中毒的乙酰胆碱酯酶的重活化。目前，现有的治疗中枢神经系统疾病的纳米药物能有效携带药物分子穿透血脑屏障进入中枢，但大多是以治疗脑部肿瘤等为目标的缓释型纳米结构。但是，神经性毒剂中毒的救治则与此不同，其需要纳米药物在中枢迅速释放药物以迅速起效，这是由于神经性毒剂对乙酰胆碱酯酶的活性有极强烈的抑制作用，导致乙酰胆碱在体内迅速过量蓄积，引起外周和中枢胆碱能神经系统功能严重紊乱，最终引发中毒人员出现惊厥、脑损伤甚至死亡。因此，需要救治药物能快速在中枢系统释放以发挥疗效，但目前还缺乏能穿透血脑屏障并迅速释药的纳米药物。有研究人员将人血清白蛋白制备成纳米颗粒后，利用静电吸附作用在颗粒表面挂载HI-6药物，模拟体外血脑屏障模型，进行生物学药效评价。从药效评价上看，药物穿透血脑屏障的能力有一定的提升，但是效率低、结构不稳定，依然不能满足神经性毒剂(例如梭曼)中毒救治的需求。另外，现有的中枢靶向纳米药物，基本是在纳米颗粒上修饰相应的靶向成分制成，不仅需要较多的添加剂、偶联剂等，还需要苛刻的合成条件，这使得药物的制备变得复杂、繁琐，例如携带药物的纳米多孔硅球需在强碱条件下高温反应，合成步骤复杂、耗时长。基于以上原因，现有的纳米药物大部分成药性差，不利于药物的中试、放大。因此，面对神经毒剂中毒无药可治的急迫的现实需求，亟需开发出一种能迅速释放药物、载药量高、成药性好、制备简便的用于治疗中枢系统有机磷中毒的重活化剂。
技术实现思路
本专利技术目的之一在于提供一种纳米药物，其采用球状的磷脂酰丝氨酸类材料(例如POPS)为载体装载乙酰胆碱酯酶重活化剂，其载药率高，能有效穿透血脑屏障并在中枢迅速释放药物，对乙酰胆碱酯酶的重活化率高，成药性好，性能稳定，安全可靠，制备简便。本专利技术又一目的在于提供了该纳米药物的制备方法及用途。为实现上述目的，本专利技术第一方面涉及一种纳米药物，其以球状的磷脂酰丝氨酸类材料为载体，所述载体内含有乙酰胆碱酯酶重活化剂。本专利技术第一方面的一些实施方式中，“球状”指圆球形或类似圆球形。本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述磷脂酰丝氨酸类材料选自1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰丝氨酸(POPS)和二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸(DMPS)，优选为1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰丝氨酸(POPS)。本专利技术第一方面的一些实施方式中，“含有”指载体内装填有或包裹有乙酰胆碱酯酶重活化剂。本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述乙酰胆碱酯酶重活化剂为有机磷化合物(例如梭曼)中毒的乙酰胆碱酯酶的重活化剂。本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述乙酰胆碱酯酶重活化剂为双季胺单肟类重活化剂。本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述乙酰胆碱酯酶重活化剂选自酰胺磷定、氯解磷定和双复磷，优选为酰胺磷定(HI-6)。本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述纳米药物的平均粒径为80～200nm，优选为100～200nm，例如110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm。本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述纳米药物的包封率为70％～85％，优选为75％～85％，例如76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％。本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述纳米药物的载药率为12％～23％，优选为14％～20％，例如15％、16％、17％、18％、19％。本专利技术第一方面的一些实施方式中，球状的载体由双分子层环绕形成，其中，内分子层为亲水性，外分子层为疏水性。本专利技术第一方面的一些实施方式中，纳米药物的聚合物分散系数(PDI)为0.1～0.2，例如0.13±0.02。本专利技术第一方面的一些实施方式中，纳米药物的平均电位为-40～-28mv，例如-32.67±2.51mv。本专利技术第二方面涉及一种制备纳米药物的方法，包括如下步骤：(1)将磷脂酰丝氨酸类材料的溶液中的有机溶剂旋转蒸发掉，得到膜；(2)将乙酰胆碱酯酶重活化剂的溶液与膜以1:(3～16)ml/mg(例如1:5ml/mg、1:8ml/mg、1:10ml/mg、1:15ml/mg)的比例混合，得到混合物；(3)在不低于磷脂酰丝氨酸类材料相变温度的温度下，将所述混合物通过脂质体挤出器往复挤压5～40次(优选为10～30次，例如11次、13次、15次、16次、17次、18次、20次、22次、25次、28次、35次)，得到纳米药物；其中，所述脂质体挤出器中聚碳酸酯膜的孔径为80～200nm(优选为100～200nm，例如110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm)。本专利技术第二方面的一些实施方式中，步骤(2)中，在超声条件下混合。本专利技术第二方面的一些实施方式中，步骤(3)中，在磷脂酰丝氨酸类材料相变温度下通过脂质体挤出器进行往复挤压。本专利技术第二方面的一些实施方式中，所述方法具有如下A至J中的一项或多项特征：A.步骤(1)中，所述磷脂酰丝氨酸类材料选自1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰丝氨酸和二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸，优选为1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰丝氨酸；B.步骤(1)中，所述有机溶剂选自氯仿、丙酮和乙醇中至少一种，优选为氯仿；C.步骤(1)中，所述溶液中磷脂酰丝氨酸类材料和有机溶剂的比例为0.01～18mg/m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种纳米药物，其以球状的磷脂酰丝氨酸类材料为载体，所述载体内含有乙酰胆碱酯酶重活化剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种纳米药物，其以球状的磷脂酰丝氨酸类材料为载体，所述载体内含有乙酰胆碱酯酶重活化剂。


2.根据权利要求1所述的纳米药物，其中，磷脂酰丝氨酸类材料选自1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰丝氨酸和二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸，优选为1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰丝氨酸。


3.根据权利要求1所述的纳米药物，其中，所述乙酰胆碱酯酶重活化剂为双季胺单肟类重活化剂；
优选地，所述乙酰胆碱酯酶重活化剂选自酰胺磷定、氯解磷定和双复磷，更优选为酰胺磷定。


4.根据权利要求1所述的纳米药物，其中，所述纳米药物的平均粒径为80～200nm。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的纳米药物，其载药率为12％～23％。


6.根据权利要求1至4中任一项所述的纳米药物，其药物包封率为70％～85％。


7.一种制备纳米药物的方法，包括如下步骤：
(1)将磷脂酰丝氨酸类材料的溶液中的有机溶剂旋转蒸发掉，得到膜；
(2)将乙酰胆碱酯酶重活化剂的溶液与膜以1:(3～16)ml/mg的比例混合，得到混合物；
(3)在不低于磷脂酰丝氨酸类材料相变温度的温度下，将所述混合物通过脂质体挤出器往复挤压5～40次，得到纳米药物；其中，所述脂质体挤出器中聚碳酸酯膜的孔...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永安，杨军，李尧，黄静宜，邢欢纯，章子男，隋昕，骆媛，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11